阿托伐他汀強(qiáng)化治療對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響及用藥安全性研究

何文欽，阮志芳，傳懋林，戴為正（中國(guó)人民解放軍第一八〇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建泉州 362000）

頸動(dòng)脈粥樣硬化是一種受多因素影響，病程發(fā)展緩慢的不可逆病變，是心腦血管疾病發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)之一。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是由于機(jī)體代謝類脂質(zhì)的能力受到影響或發(fā)生降低時(shí)，使得類脂質(zhì)在血管內(nèi)膜不斷沉積，進(jìn)而引起血管內(nèi)膜局限性增厚、隆起，最終形成斑塊［1］。臨床已有研究證明，他汀類藥物有較好的調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊作用，可有效減少不良心腦血管事件的發(fā)生概率，廣泛應(yīng)用于臨床心腦血管的一、二級(jí)預(yù)防中［2－3］。本文對(duì)阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的療效及用藥安全性進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2013年1月本院收治的98例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者為研究對(duì)象。入選者均經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查示頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）大于1.2mm，均排除繼發(fā)性高血壓、先天性心臟病、肺肝腎功能不全、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、血管畸形以及合并糖尿病者，排除他汀類藥物過敏者，入選患者2個(gè)月內(nèi)均未服用過其他降脂藥，排除近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染、手術(shù)以及外傷史者［4］。所有研究對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組46例和觀察組52例。對(duì)照組中男26例，女20例，年齡45～73歲，平均年齡（64.59±6.27）歲；單側(cè)29例，雙側(cè)17例；其中合并冠心病25例，合并腦梗死15例；合并血脂異常者36例。觀察組中男26例，女26例，年齡45～75歲，平均年齡（64.63±6.33）歲；單側(cè)31例，雙側(cè)21例；合并冠心病27例、合并腦梗死18例，合并血脂異常42例。兩組患者在性別、原發(fā)病、年齡、血脂病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療，予以阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20030047 ；每片20mg）劑量20mg，睡前服用。觀察組采用阿托伐他汀40m／d強(qiáng)化治療，睡前服用。兩組患者均連續(xù)治療9個(gè)月，在治療期間生活方式、飲食習(xí)慣及并發(fā)癥所用藥物均保持與治療前一致。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者每月進(jìn)行一次肝、腎功能檢查，以了解缺血性腦卒中事件發(fā)生情況和不良反應(yīng)狀況。采用美國(guó)GE公司LOGIQ9型多功能彩超診斷儀檢測(cè)IMT，IMT值取左右兩側(cè)平均值［5］，計(jì)算斑塊數(shù)目和面積。采用羅氏 MODULAR全自動(dòng)生化儀儀酶法對(duì)血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）等血脂指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，按Friede－wald公式計(jì)算低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)兩組患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）水平進(jìn)行定量測(cè)定［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 觀察組與對(duì)照組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較（）

表1 觀察組與對(duì)照組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，b P＜0.05。

組別 TG（mmol／L） TC（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） hs－CRP（mg／L）觀察組 治療前 1.84±0.51 5.71±0.62 2.53±0.46 1.34±0.22 5.41±0.62治療后 1.51±0.43ab 3.62±0.73ab 1.57±0.42ab 1.59±0.33ab 1.83±0.33ab對(duì)照組 治療前 1.84±0.53 5.75±0.65 2.55±0.43 1.35±0.19 5.39±0.58治療后 1.69±0.45a 4.27±0.69a 2.18±0.43a 1.46±0.31a 3.29±0.31a

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂及hs－CRP水平的比較 治療前觀察組與對(duì)照組血脂及hs－CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組血脂及hs－CRP水平均較治療前有明顯改變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且觀察組 TC、TG、LDL－C、hs－CRP水平明顯低于對(duì)照組；HDL－C明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 對(duì)照組IMT、斑塊面積治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后IMT、斑塊面積治療后明顯下降且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。2.3 兩組用藥安全性比較 觀察組發(fā)生ALT升高2例，肌酸激酶1例，胃腸反應(yīng)3例，肌痛2例；對(duì)照組發(fā)生ALT升高1例，胃腸反應(yīng)1例，肌痛1例，但經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)均為輕度，停藥后癥狀消失，見表3。

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較（）

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，b P＜0.05。

IMT（mm） 斑塊面積（mm2）組別治療前 治療后觀察組 1.67±0.25 1 .28±0.67ab 22.41±0.62 20 .12±0.47治療前 治療后ab對(duì)照組1.68±0.26 1 .65±0.65 22.45±0.59 22 .17±0.49

表3 兩組用藥安全性的比較［n（%）］

3 討 論

高血壓血脂以及糖尿病等是引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，而頸動(dòng)脈粥樣硬化則是全身動(dòng)脈粥樣硬化的最早反應(yīng)，能夠有效預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)早期全身動(dòng)脈粥樣硬化［6－7］。動(dòng)脈粥樣硬化從產(chǎn)生到發(fā)展為心腦血管事件要經(jīng)過數(shù)十年時(shí)間，因此在臨床前期采取相應(yīng)措施并全面控制危險(xiǎn)因素，可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展乃至逆轉(zhuǎn)病情［8］，可獲得更大的治療收益。

阿托伐他汀是人工合成的一種HMG－CoA還原酶抑制劑，能夠降低HMG－CoA還原酶活性，從而減少膽固醇合成。同時(shí)藥理研究表明，HMG－CoA還原酶還具有增加mRNA表達(dá)、抑制VLDL－C合成的作用。mRNA能產(chǎn)生肝細(xì)胞表面LDL受體，增加LDL受體數(shù)量，并顯著增強(qiáng)其活性，從而使得血漿LDL－C清除率明顯增加［9］。抑制 VLDL－C合成可降低LDL－C生成，從而使血漿LDL－C濃度降低，進(jìn)而可使TG降低。另外阿托伐他汀還可抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CFTP）的活性，將HDL－C中的膽固醇向TG脂蛋白中大量轉(zhuǎn)運(yùn)，含膽固醇的TG脂蛋白再通過肝臟受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)入肝臟。因此阿托伐他汀通過降低CETP活性還能夠引起HDL－C升高［10］。本研究采用阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是阿托伐他汀40mg劑量還是20mg，治療9個(gè)月后，兩組患者TC、TG、LDL降低及HDL升高等血脂指標(biāo)變化差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明阿托伐他汀不同劑量都可以明顯減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的血脂指標(biāo)。

已有研究表明，血壓是IMT的主要決定因素之一，而IMT是評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化的有效方法［11］，同時(shí)也是全身動(dòng)脈硬化的早期反映指標(biāo)，再加上頸動(dòng)脈表淺，以此來(lái)檢測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化更為方便［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者IMT、斑塊面積治療后明顯下降（P＜0.05），而對(duì)照組患者IMT、斑塊面積治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明應(yīng)用大劑量阿托伐他汀治療可遏制頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，療效更為可靠。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)疾病。有研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期便可出現(xiàn)hs－CRP沉積，對(duì)病灶內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行染色，可出現(xiàn)hs－CRP陽(yáng)性泡沫細(xì)胞，同時(shí)可見大量C5b－9沉積［13］。他汀類藥物可通過阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮相互作用，抑制炎性反應(yīng)。本研究中兩組患者h(yuǎn)s－CRP水平治療后均有顯著降低，但大劑量阿托伐他汀降低效果更顯著。由此推測(cè)大劑量阿托伐他汀有效減少了白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)，從而減輕組織損傷程度［14］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者發(fā)生ALT升高、肌酸激酶CK升高、胃腸反應(yīng)、肌痛等癥狀者高于對(duì)照組，但經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明大劑量阿托伐他汀導(dǎo)致ALT升高的概率高于小劑量組，但所引起的ALT升高均為輕度，小于正常值上限3倍。因此不能認(rèn)為是藥物劑量依賴性的肝臟毒性，在密切觀察患者肝功能變化的基礎(chǔ)上可繼續(xù)治療［15］，如ALT升高大于正常值上限3倍，則考慮減量或停用藥物。由此可推測(cè)大劑量阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化臨床用藥是可靠額。

綜上所述，阿托伐他汀強(qiáng)化治療的降脂效果更為顯著，可遏制頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，用藥安全性可以控制，值得臨床推廣。

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