α－硫辛酸對2型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變患者心率變異性的影響

陳 勇，文重遠，金 亞，胡藝瓊（1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430060 ；.湖北理工學(xué)院附屬黃石市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北黃石 43500）

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（DCAN）是指因糖尿病代謝異常、血供障礙引起支配心臟血管的自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）病變，引起心率（HR）異常、血管舒縮功能紊亂［1］。DCAN是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為靜息性心動過速、直立性低血壓和無痛性心肌缺血等，其引起的無痛性心肌缺血可致嚴重心律失常、心源性猝死而威脅生命。其猝死率或病死率遠高于無自主神經(jīng)病變的糖尿病患者和非糖尿病患者。糖尿病患者自主神經(jīng)功能改變、交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)緊張性、均衡性改變引起心率變異性（HRV）改變，而 HRV主要受ANS的調(diào)控［2］。HRV分析是指對竇性心律不齊程度進行定量分析，是近年用于評定自主神經(jīng)功能的一種無創(chuàng)、定量的分析方法，已被臨床工作者廣泛應(yīng)用，能有效預(yù)測心血管事件的發(fā)生［3－4］。α－硫辛酸是一種氧化還原雙向氧化應(yīng)激的強效抑制劑，在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變中報道較多，但在治療DCAN的研究中較少。2012年6月至2013年12月，本科室對86例2型糖尿病（T2DM）合并心臟自主神經(jīng)病變患者采用α－硫辛酸治療，分析HRV的變化特征，以評定自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，取得較好效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2013年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院住院和門診T2DM合并DCAN患者86例為研究對象，均符合《中國2型糖尿病防治指南》2010版糖尿病診斷標準，隨機分為治療組和對照組。入選患者肝腎功能正常，排除心、肺、肝、腎、腦、甲亢等基礎(chǔ)病變及應(yīng)激、吸煙等影響。其中治療組44例，其中男23例，女21例，平均年齡（57.1±9.6）歲，糖尿病病程（10.2±4.6）年；對照組42例，其中男22例，女20例，平均年齡（57.2±9.7）歲，糖尿病病程（10.1±5.0）年。兩組患者糖尿病病程和性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。且入選患者均簽署知情同意書。

1.2 DCAN 標準［5－6］DCAN 檢查：（1）靜息時心率每分鐘大于90次為異常（排除心律失常、心功能不全、甲亢）；（2）握拳試驗：持續(xù)用力握拳3min后測血壓，收縮壓（SBP）升高大于或等于16mm Hg為正常，SBP升高小于或等于10mm Hg為異常；（3）臥立位血壓差：先測量安靜時臥位血壓，后囑患者立即站立，于1min內(nèi)快速測量血壓，SBP下降大于20mm Hg或舒張壓（DBP）下降大于10mm Hg為異常；（4）臥立位每分鐘心率差：每分鐘大于12次為正常，每分鐘小于或等于10次為異常。上述檢查項任意3項及以上異常者，提示有心臟自主神經(jīng)受損。

1.3 治療方法 所有患者均控制飲食，適當運動，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用降糖藥物或選用胰島素控制血糖在理想水平：空腹血糖（FBG）小于7.0mmol／L，餐后2小時血糖（2hPBG）小于10.0 mmol／L。合并有血脂、血壓異常及其他并發(fā)癥者，給予調(diào)脂、降壓及對癥治療；在此期間均無酮癥、感染或低血糖發(fā)生。治療組在此基礎(chǔ)上給予α－硫酸鋅治療，將600mgα－硫酸鋅加入250mL生理鹽水，靜脈滴注，每日1次，總療程共4周。所有患者在治療前和治療結(jié)束時進行24h動態(tài)心電圖檢查。

1.4 觀察項目

1.4.1 蹲踞實驗［7］患者先站立3min（第1時相），此后迅速下蹲并維持蹲位達1min（第2時相），然后于吸氣時迅速站立，保持達1min（第3時相）。在各時相均進行心電圖描記，記錄RR間期。結(jié)果以下蹲實驗（SqTv）值與起立試驗（SqTs）值表示。

1.4.2 HRV檢查 患者先進行動態(tài)心動圖檢查，采用美國糖尿病S有限公司糖尿病S300－4型24h十二導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖檢查HRV，對HRV進行時域分析和頻域分析。時域指標：24 h內(nèi)全部正常竇性RR間期標準差（SDNN），正常值為（141±39）ms，小于100ms為中度降低，小于50ms為重度降低。24 h內(nèi)連續(xù)5min平均正常RR間期標準差（SDANN），正常值為（127±35）ms；24h內(nèi)相鄰 RR間期差值的均方根（RMSSD），正常值為（27±12）ms；24h內(nèi)相鄰正常RR間期差異大于或等于50ms的百分數(shù) （PNN50）。頻域指標：24h總能譜功率（TP），低頻功率（LF）、高頻功率（HF）、極低頻功率（VLF）和超低頻功率（ULF）［2］。

1.4.3 療效判定標準［8］參照《中國病癥診斷療效標準》相關(guān)標準。顯效：臨床癥狀消失，深呼吸時每分鐘心率差、立臥位每分鐘心率差、乏氏動作反應(yīng)指數(shù)、立臥位收縮壓差均正常；有效：臨床癥狀部分改善，深呼吸時每分鐘心率差、立臥位每分鐘心率差、乏氏動作反應(yīng)指數(shù)、立臥位收縮壓差部分恢復(fù)正常；無效：臨床癥狀無改善甚至加重，深呼吸時每分鐘心率差、立臥位每分鐘心率差、乏氏動作反應(yīng)指數(shù)、立臥位收縮壓差均無改善。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進行方差齊性、單因素方差分析（one－way－ANOVA）。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，有效性分析采用非參數(shù)方法評估，踝肱指數(shù)及神經(jīng)電生理檢測數(shù)據(jù)以表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床癥狀改善情況比較 治療組DCAN患者治療4周后總有效率為86.4%；6例有癥狀，但較治療前有不同程度的減輕。對照組DCAN患者治療4周后總有效率為52.4%；仍有20例癥狀無明顯變化，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀改善情況比較

2.2 兩組患者治療前后SqTv和SqTs的比較 治療前兩組蹲踞實驗各指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者SqTv明顯下降，而SqTs明顯升高，與對照組患者相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后SqTv和SqTs的比較（）

表2 兩組患者治療前后SqTv和SqTs的比較（）

注：與對照組比較，aP＜0.01。

組別 n SqTv SqTs對照組 治療前42 0.68±0.06 1.10±0.11治療后 42 0.67±0.06 1.13±0.10治療組 治療前 44 0.69±0.07 1.09±0.10治療后 44 0.57±0.05a 1.21±0.09a

2.3 兩組患者治療前后HRV時域、頻域指標比較 治療前兩組HRV各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05或P＞0.01）。治療后治療組各項時域指標均有明顯升高；與對照組比較，4項指標差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。治療組各項頻域指標均明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果詳見表3、表4。

表3 兩組患者治療前后HRV時域指標比較（）

表3 兩組患者治療前后HRV時域指標比較（）

注：與對照組比較，aP＜0.05；b P＜0.01。

組別 n SDNN（ms） SDANN（ms） RMSSD（ms） PNN50（%）對照組 治療前 42 78.18±7.12 73.47±9.08 21.23±5.76 5.01±2.02治療后 42 80.65±7.75 75.54±9.19 22.37±5.13 5.17±2.05治療組 治療前 44 77.23±7.44 73.81±9.77 20.41±6.01 4.97±2.13治療后 44 95.37±7.86b 82.72±9.02a 29.25±5.34a 6.91±2.01a

表4 兩組患者治療前后HRV頻域分析指標比較（，ms2）

表4 兩組患者治療前后HRV頻域分析指標比較（，ms2）

注：與對照組比較，aP＜0.05；b P＜0.01。

組別 n TP HF LF VLF ULF對照組 治療前 42 623.7±215.3 145.2±75.1 189.4±89.2 325.6±101.3 60.4±37.8治療后 42 635.1±198.5 157.9±73.3 190.5±85.9 336.8±104.7 62.5±35.4治療組 治療前 44 615.9±212.7 143.9±69.5 184.3±80.4 320.5±109.2 59.8±36.9治療后 44 978.3±185.2b 238.2±70.6a 316.1±83.5a 442.5±107.3a 88.3±32.5a

3 討 論

糖尿病是一種常見病，其發(fā)病率和并發(fā)癥發(fā)生率均逐年增高。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界T2DM患者現(xiàn)約有1.5億人，到2025年可能會增加1倍。糖尿病自主神經(jīng)病變是糖尿病最常見并發(fā)癥之一，約有20%～40%的糖尿病患者合并有自主神經(jīng)病變，尤其是心血管自主神經(jīng)病變［9］。DCAN是臨床意義最大的自主神經(jīng)病變，它可增加不良心血管事件的危險，發(fā)病隱匿、缺乏特異性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括靜息率心臟病變、體位性改變的心臟速率、血壓、QT間期變化，不正常的日間和夜間血壓變化，無癥狀心肌缺血和糖尿病心肌病變。當糖尿病患者出現(xiàn)運動不耐受、早期疲勞、靜息心動過速、體位性低血壓時應(yīng)考慮DCAN的可能。同時由于自主神經(jīng)損傷的特殊性，傳入神經(jīng)損傷和去神經(jīng)作用使三分之一的糖尿病患者在急性心肌梗死時無痛感而漏診和誤診。糖尿病心血管自主神經(jīng)病變引起的無癥狀心肌梗死和猝死，是糖尿病患者病死率增加的一個重要原因。通過大樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心血管自主神經(jīng)病變的存在使糖尿病患者的病死率及猝死增加了3倍以上。無癥狀缺血性心肌病或心律失常被認為是猝死的致死原因，DCAN是無癥狀心肌缺血及隨后發(fā)生的心血管事件的強預(yù)測因子。而且糖尿病合并DCAN發(fā)生無癥狀冠心病的比例高于無心血管自主神經(jīng)病變的糖尿病患者群。有研究表明，約1／3以上的糖尿病患者并發(fā)DCAN，而心臟自主神經(jīng)病變與心源性猝死的關(guān)系密切，可以增加心血管疾病的風(fēng)險。伴DCAN糖尿病患者患無痛性心肌梗死、惡性心律失常、心臟猝死的概率明顯增加，嚴重影響了糖尿病患者的預(yù)后［7］。所以，早期診斷和治療DCAN不但可以降低糖尿病患者心血管的風(fēng)險，延緩病變進展，而且還可以降低社會和家庭的經(jīng)濟負擔［2］。

HRV是一項無創(chuàng)性檢查心臟自主神經(jīng)功能的方法，其實質(zhì)是反映自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)活性平衡協(xié)調(diào)的關(guān)系。目前HRV是判斷糖尿病者是否伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)損害最準確、最敏感的指標［10］。HRV時域參數(shù)的減小提示臨床上將要出現(xiàn)自主神經(jīng)病變［11］。HRV時域參數(shù)中，SDNN和TP主要反映交感和副交感神經(jīng)總的張力大小，可評價心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)總的調(diào)控情況。SDANN反映交感神經(jīng)張力大小，與HR的緩慢變化成分相關(guān)，當交感神經(jīng)張力增高時其值降低。RMSSD、PNN50是評估副交感神經(jīng)功能的敏感參數(shù)，反映副交感神經(jīng)張力大小，與HR的快速變化成分相關(guān)，副交感神經(jīng)張力降低，其值降低［12］。

α－硫酸鋅是一種水溶性和脂溶性的、超強抗氧化劑，通過抗氧化應(yīng)激、減少自由基損害，抑制脂質(zhì)過氧化、改善血管內(nèi)皮細胞功能；增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)Na＋－K＋－ATP酶活性，保護血管內(nèi)皮功能；糾正神經(jīng)肽類缺陷等機制來實現(xiàn)對神經(jīng)的保護功能［13］。本研究結(jié)果顯示，代表總體HRV程度的SDNN和TP，代表迷走神經(jīng)活性的RMSSD、PNN50與HF均降低，提示DCAN糖尿病患者迷走神經(jīng)功能下降，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)功能平衡失調(diào)，這一結(jié)論與已有研究一致［2，14］。在給予常規(guī)藥物進行控制的基礎(chǔ)上加用α－硫酸鋅治療，治療組各項HRV指標均明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同時，SDNN和TP均極明顯升高（P＜0.01）提示α－硫酸鋅使用后交感及迷走神經(jīng)張力有不同程度的提高，兩者的平衡關(guān)系亦有所改善，表明硫酸鋅對DCAN起到一定的預(yù)防和改善作用，可增強對心臟的保護作用。

SqTV反應(yīng)迷走神經(jīng)功能，當迷走神經(jīng)發(fā)生病變，反射能力下降，則由立位下蹲引起的RR間期延長程度相應(yīng)減弱，以致立位時SqTV值增高。SqTs反應(yīng)交感神經(jīng)功能，突然站立時雙下肢壓力解除，血液流向下肢，回心血量減少和血壓下降，交感神經(jīng)活性增強，HR增快，RR間期縮短，故SqTs可較好地提示交感神經(jīng)功能［7］。由表3可知，在給予4周的α－硫酸鋅治療后，治療組DCAN患者的SqTV明顯下降、SqTs明顯升高（P＜0.05），表明迷走神經(jīng)功能、交感神經(jīng)功能均得到較好的改善，而這一結(jié)果也與HRV分析形成佐證。

綜上所述，DCAN是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)隱匿，通過HRV早期診斷和使用α－硫酸鋅及時治療，可減少糖尿病患者的心血管并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量。

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