三陰性乳腺癌新輔助化療前Ki－67表達(dá)與病理完全反應(yīng)相關(guān)性的Meta分析＊

張 莉，龍行華（武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430071）

三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體和表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her－2）均為陰性的乳腺癌，因而對(duì)內(nèi)分泌治療和抗Her－2治療無(wú)效。除了手術(shù)和放療外，化療尤其是新輔助化療，已成為T(mén)NBC患者惟一的治療方式。臨床上常用病理完全反應(yīng)（pCR）作為新輔助化療療效判定終點(diǎn)。結(jié)果表明，同其他亞型相比，TNBC患者有較高的pCR［1］。而相對(duì)未取得pCR，取得pCR的TNBC患者預(yù)后較好。Ki－67是一種存在于增殖細(xì)胞核基質(zhì)內(nèi)的抗原，常被視為細(xì)胞增殖的分子標(biāo)記。對(duì)于Ki－67能否預(yù)測(cè)TNBC新輔助化療療效，研究者們一直沒(méi)有統(tǒng)一觀點(diǎn)。因此，本文運(yùn)用詢(xún)證醫(yī)學(xué)的原理和方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)Ki－67和TNBC患者新輔助化療后pCR相關(guān)性的文章進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以探討化療前Ki－67在預(yù)測(cè)TNBC新輔助化療療效中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 使用檢索詞檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及外文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed。中文檢索詞是“乳腺癌”和“新輔助化療”和“病理完全反應(yīng)”和“Ki－67”。外文檢索詞是“breast cancer”and“neoadjuvant chemotherapy”and“pathological complete response”and“Ki－67”。同時(shí)手工檢索納入的參考文獻(xiàn)，對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選擇研究數(shù)據(jù)最全面的一篇。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2014年6月9日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象需涉及在TNBC新輔助化療前Ki－67表達(dá)和pCR相關(guān)性的內(nèi)容；需要有充分的原始數(shù)據(jù)能夠計(jì)算出化療前Ki－67表達(dá)與TNBC新輔助化療后pCR相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)比（RR）；研究?jī)H涉及人類(lèi)乳腺癌。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)中只有Ki－67表達(dá)，而沒(méi)有區(qū)分Ki－67高表達(dá)組和Ki－67低表達(dá)組與pCR的關(guān)系；文章是綜述和英文文章中的信；缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)而不能計(jì)算出RR。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 先閱讀文獻(xiàn)題目，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行資料提取。提取資料的內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的第一作者名稱(chēng)、發(fā)表年限、國(guó)家來(lái)源、Ki－67的臨界值及新輔助化療藥品等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane國(guó)際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用χ2檢驗(yàn)驗(yàn)證所納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。若P異質(zhì)性≥0.1，表明各文獻(xiàn)間同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若P異質(zhì)性＜0.1，表明各文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。此外，當(dāng)存在異質(zhì)性時(shí)，χ2檢驗(yàn)中的I2值可用于代表異質(zhì)性的大小。若I2＝0%～25%表明沒(méi)有異質(zhì)性；25%～50%表明有適度異質(zhì)性；50%～75%表明有大的異質(zhì)性；75%～100%表明有極端的異質(zhì)性。采用漏斗圖評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的出版偏倚，漏斗圖的對(duì)稱(chēng)可認(rèn)為沒(méi)有出版偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索的結(jié)果 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)10篇［2－11］。其中3篇為中文文獻(xiàn)［2－4］，7篇為英文文獻(xiàn)［5－11］，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。其中有4篇文獻(xiàn)［3，4，6，8］的 Ki－67臨界值為50%，因此把這4篇文獻(xiàn)作為一個(gè)亞組，對(duì)其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR＝4.7，95%CI＝2.40－9.21（P＜0.01）。有5個(gè)研究［2，4，6，7，9］使用了多西他賽，結(jié)果表明 RR＝4.88，95%CI＝2.60～9.16（P＜0.01），有3個(gè)研究［3，8，10］使用了紫杉烷類(lèi)，結(jié)果表明RR＝3.06，95%CI＝1.31～7.12（P＝0.01）。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)與效應(yīng)合并結(jié)果 用χ2檢驗(yàn)驗(yàn)證所納入的10篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性。結(jié)果顯示P異質(zhì)性＝0.8且I2＝0%，表明各文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并RR＝4.04，95%CI＝2.66～6.15，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明TNBC患者新輔助化療前Ki－67高表達(dá)組獲得pCR率大約是Ki－67低表達(dá)組的4倍。見(jiàn)圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 森林圖：評(píng)價(jià)三陰性乳腺癌新輔助化療前Ki－67表達(dá)與pCR相關(guān)性

2.2.2 發(fā)表性偏倚 繪制的漏斗圖顯示，10篇文獻(xiàn)分布形狀基本對(duì)稱(chēng)，上窄下寬，呈倒置漏斗形，提示沒(méi)有發(fā)表偏倚。

3 討 論

新輔助化療是指對(duì)非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腫瘤在局部治療前，進(jìn)行系統(tǒng)性、全身性的細(xì)胞毒性治療［3］。與傳統(tǒng)化療相比，新輔助化療可監(jiān)控治療期間患者的反應(yīng)，以便在無(wú)效時(shí)改變或中斷治療，從而使患者避免無(wú)效化療藥品的不良反應(yīng)［12］。因此，預(yù)測(cè)新輔助化療療效的指標(biāo)對(duì)評(píng)價(jià)療效及判斷患者預(yù)后是至關(guān)重要的。一些研究證明，pCR是遠(yuǎn)期療效的替代指標(biāo)［12］。化療后，與未獲得pCR的患者相比，獲得pCR的患者有更好的長(zhǎng)期生存率［10］。在涉及乳腺癌亞型的多變量分析中，pCR能預(yù)測(cè)疾病無(wú)復(fù)發(fā)生存率［11］。Ki－67是一種存在于增殖細(xì)胞核基質(zhì)內(nèi)的抗原，除G0期外，Ki－67在其他細(xì)胞周期中都有表達(dá)。Ki－67的半衰期大約為1～1.5h，脫離細(xì)胞周期后迅速降解，故Ki－67可作為檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)。有研究表明，Ki－67能進(jìn)一步提高pCR在各種乳腺癌亞型的預(yù)測(cè)能力［11］。

本文運(yùn)用詢(xún)證原理和方法，評(píng)價(jià)TNBC新輔助化療前Ki－67表達(dá)與pCR相關(guān)性?？偣布{入10篇文獻(xiàn)，其中2篇是前瞻性研究［3，6］，8篇為回顧性研究［2，4，5，7－11］。結(jié)果顯示 RR＝4.04，95%CI＝2.66～6.15。表明 TNBC新輔助化療前，Ki－67高表達(dá)組獲得pCR率大多是Ki－67低表達(dá)組的4倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。雖然納入文獻(xiàn)間不存在異質(zhì)性（P異質(zhì)性＝0.8，I2＝0%），但是 Ki－67在不同文獻(xiàn)中的臨界值不同?；谟?篇文獻(xiàn)［3，4，6，8］的 Ki－67的臨界值都是50%，因此把這4篇文獻(xiàn)作為一個(gè)亞組，對(duì)其進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR＝4.7，95%CI＝2.40～9.21（P＜0.01）。其 RR值高于全部納入文獻(xiàn)的RR值，這表明Ki－67臨界值越高，化療前Ki－67表達(dá)量越高，獲得pCR率越大。同時(shí)表明，不同Ki－67臨界值能造成不同的結(jié)果。Fasching等［5］的研究表明，若臨界值為13%，TNBC新輔助化療后pCR率是49%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而TNBC亞組的臨界值35%，pCR率是54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，對(duì)于此文獻(xiàn)，本研究選擇納入臨界值為35%的數(shù)據(jù)。

除了判定Ki－67高表達(dá)的臨界值不同，本文所納入的研究在評(píng)定Ki－67整個(gè)過(guò)程中也不同，盡管都是用免疫組化方法測(cè)定Ki－67。Polley等［13］研究了 Ki－67在8個(gè)高級(jí)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部和實(shí)驗(yàn)室間的測(cè)量結(jié)果重復(fù)性程度。結(jié)果表明，同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的重復(fù)性高，而多個(gè)實(shí)驗(yàn)室間的重復(fù)性?xún)H為中度。這種測(cè)量結(jié)果不一致性主要來(lái)源于腫瘤區(qū)域選擇、計(jì)數(shù)方法、染色陽(yáng)性的主觀評(píng)定。在評(píng)定Ki－67表達(dá)過(guò)程中的不一致性，可能會(huì)導(dǎo)致Ki－67結(jié)果間存在差異，從而影響本文Meta分析的質(zhì)量。

由于本文Meta分析納入研究所用的新輔助化療藥不全相同，因此分亞組進(jìn)行討論。有5個(gè)研究［2，4，6，7，9］使用了多西他賽，結(jié)果表明RR＝4.88，95%CI＝2.60－9.16（P＜0.01），有3個(gè)研究［3，8，10］使用了紫杉烷類(lèi)，結(jié)果表明 RR＝3.06，95%CI＝1.31～7.12（P＝0.01）。說(shuō)明與紫杉烷治療相比，Ki－67高表達(dá)組經(jīng)多西他賽新輔助化療后，更易獲得pCR。但是由于有其他藥物聯(lián)合治療及樣本量較小，這種結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

有研究證實(shí)，獲得pCR患者的長(zhǎng)期生存率高于未獲得pCR患者［10］。而本文Meta分析表明：化療前Ki－67高表達(dá)的TNBC患者比低表達(dá)者更有可能獲得pCR。因此，化療前Ki－67高表達(dá)與生存時(shí)間是否存在一定的正相關(guān)關(guān)系？有研究證明，化療前Ki－67高表達(dá)的TNBC患者，pCR率高，但是由于高復(fù)發(fā)率而預(yù)后不良［8］。此外，有研究證明新輔助化療后Ki－67高表達(dá)提示預(yù)后不良，甚至在未獲得pCR的化療后Ki－67低表達(dá)者有良好的預(yù)后。Dowsett等［14］研究表明：在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者中，接受2周內(nèi)分泌治療后Ki－67高表達(dá)者有更低的無(wú)復(fù)發(fā)生存（DFS）時(shí)間。而Matsubara等［15］研究表明，新輔助化療前后Ki－67表達(dá)改變量與DFS有關(guān)，而化療前后Ki－67表達(dá)量與DFS無(wú)關(guān)。因此，化療前Ki－67表達(dá)量，化療后Ki－67表達(dá)量及前后Ki－67表達(dá)改變量與生存率間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，TNBC患者新輔助化療前Ki－67高表達(dá)預(yù)示更高的pCR率。為了進(jìn)一步證實(shí)化療前Ki－67對(duì)TNBC患者新輔助化療療效的預(yù)測(cè)能力，有關(guān)Ki－67預(yù)測(cè)pCR大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是必要的，這同時(shí)有助于探討Ki－67預(yù)后能力。本Meta分析由于樣本量不多（TNBC患者Ki－67高表達(dá)459例，Ki－67低表達(dá)190例）；納入文獻(xiàn)缺乏統(tǒng)一評(píng)定Ki－67表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)和臨界值；納入文獻(xiàn)大部分是回顧性研究，而只有2篇是前瞻性研究，所以其他研究還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本繼續(xù)研究。

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