難溶藥物格列美脲的片劑處方設(shè)計(jì)及溶出評(píng)價(jià)

李海鷹，楊文智，馬麗蘭，李霞霞，申世剛

（1.河北大學(xué)藥學(xué)院，河北保定 071002；2.河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北保定 071002）

難溶藥物格列美脲的片劑處方設(shè)計(jì)及溶出評(píng)價(jià)

李海鷹1，2，楊文智1，馬麗蘭1，李霞霞1，申世剛2

（1.河北大學(xué)藥學(xué)院，河北保定 071002；2.河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北保定 071002）

采用研磨法混合主輔料，經(jīng)濕法制粒壓片，自制格列美脲片（GMT）和羥丙基-β-環(huán)糊精格列美脲片（HP-β-CDGMT）并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià).制備的片劑中崩解劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%低取代羥丙基纖維素，稀釋劑為預(yù)膠化淀粉與微晶纖維（質(zhì)量比5∶1），黏合劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%淀粉漿.2種自制片的片重差異、脆碎度、含量和含量均勻度，均符合2010版中國(guó)藥典規(guī)定.HP-β-CDGMT溶出與GMT相比，明顯得到改善.添加HP-β-CD輔料的優(yōu)化片劑處方，工藝簡(jiǎn)單易行且自制HP-β-CDGMT主藥溶出符合美國(guó)藥典（USP 35）要求.

格列美脲；羥丙基-β-環(huán)糊精；濕法制粒壓片；溶出度

格列美脲（glimepiride，GM），商品名Amaryl，屬第3代磺酰脲類降糖藥，是FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)可與胰島素同時(shí)使用治療II型糖尿病的新藥，相比其他磺酰脲類口服降糖藥，具有起效快、作用強(qiáng)、劑量小等優(yōu)點(diǎn)［1］.格列美脲在水中溶解度極低，文獻(xiàn)報(bào)道其溶解度為1.6mg／L［2］，從而導(dǎo)致藥物難以溶出，生物利用度降低，因此改善難溶性藥物的溶出具有現(xiàn)實(shí)意義.尋找適宜的技術(shù)方法增大格列美脲的溶解度，是其劑型設(shè)計(jì)首要解決的問題.Seedher等［3］利用潛溶技術(shù)，使格列美脲溶解度增大153倍.Sebastjan等［4］采用固體分散體技術(shù)，制備格列美脲的聚胺酯超支聚合物固體分散體，可改善格列美脲體外溶出.Ammar等［5－6］聯(lián)用包合物和固體分散體技術(shù)，制備格列美脲環(huán)糊精包合物并分散于水溶性固體基質(zhì)中，可加快格列美脲藥物的體外溶出.以上報(bào)道方法雖可增大格列美脲溶解度或改善其溶出，但用于制劑工藝有一定難度.環(huán)糊精可提高藥物的溶解度，文獻(xiàn)［7］采用研磨法制備環(huán)糊精諾氟沙星片劑，有效改善了難溶性藥物諾氟沙星的溶出度且工藝簡(jiǎn)單易行.HP-β-CD是β-環(huán)糊精的衍生物，羥丙基的引入破壞了β-CD分子內(nèi)的氫鍵，從而可提高水溶性并降低溶血性［8－9］.因此，HP-β-CD被廣泛應(yīng)用于改善難溶性藥物的溶解性，提高生物利用度方面研究.本文通過采用研磨法混合主輔料，濕法制粒壓片，獲得2種自制片GMT（自制格列美脲片）和HP-β-CDGMT，并考察GMT和HP-β-CDGMT的溶出，希望獲得溶出合格的格列美脲片劑處方工藝，其研究數(shù)據(jù)可為小劑量難溶性藥物片劑劑型設(shè)計(jì)提供參考.

1 儀器與試劑

UV-8500型紫外可見分光光度計(jì)（上海天美科學(xué)儀器有限公司）；FL2200型高效液相色譜儀（浙江福立分析儀器有限公司）；pHS-3C型酸度計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；ZB-1C型智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；D-800L型智能藥物溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）；CS-2型脆碎度測(cè)試儀（天津市光學(xué)儀器廠）；TDP-5型單沖壓片機(jī)（上海天翔健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）.

格列美脲（湖北康寶泰精細(xì)化工有限公司）；HP-β-環(huán)糊精（江蘇豐園生物技術(shù)有限公司）；藥用淀粉、微晶纖維、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、可溶性淀粉均為安徽山河藥用輔料有限公司生產(chǎn)；水為重蒸餾水.

2 方法與結(jié)果

2.1 格列美脲片的制備

依文獻(xiàn)［7］所述方法優(yōu)化空白片處方，考察稀釋劑、黏合劑和崩解劑等3個(gè)因素的影響.最終選定稀釋劑為預(yù)膠化淀粉與微晶纖維（質(zhì)量比5∶1），崩解劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%低取代羥丙基纖維素，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%淀粉漿為黏合劑，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，所制得的空白片在1min內(nèi)崩解.

按表1分別取處方量主藥置于研缽中或與HP-β-CD研磨30min，按等量遞加法先后加入處方量的過（180±7.6）μm篩的低取代羥丙基纖維素、微晶纖維和預(yù)膠化淀粉，混合均勻，緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的淀粉漿適量制成軟材，（850±29）μm篩制粒，在60℃干燥后，用（850±29）μm篩整粒，剩余粉末進(jìn)行二次制粒.加入干顆粒質(zhì)量0.5%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，混合均勻后，壓制片質(zhì)量為200mg GMT或HP-β-CDGMT，每片含格列美脲1mg.

表1 GMT及HP-β-CDGMT的處方Tab.1 Ingredients and excipients of tablets

2.2 制備片劑的含量測(cè)定

2.2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 稱取格列美脲原料藥、片劑輔料及HP-β-CD適量，加流動(dòng)相配制成待測(cè)溶液，用紫外分光光度計(jì)分別進(jìn)行掃描.依據(jù)紫外掃描曲線，確定227nm為格列美脲的檢測(cè)波長(zhǎng)，在此波長(zhǎng)處，HP-β-CD等輔料對(duì)格列美脲檢測(cè)無干擾，見圖1a.

2.2.2 色譜條件 色譜柱為Hypersil BDS C18（4.6mm×150mm，5μm）；流動(dòng)相為CH3OH-0.025mol／L NH4H2PO4（體積比75∶25，）；流速為1.0mL／min；柱溫為室溫；進(jìn)樣量為20μL.格列美脲6.1min出峰，輔料無干擾.見圖1b.

圖1 格列美脲樣品UV掃描圖譜和HPLC色譜Fig.1 UV Scanning spectrogram and HPLC chromatogram of glimepiride

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密稱取105℃干燥至恒重的格列美脲10mg至100mL量瓶中，加入流動(dòng)相，超聲，定容，搖勻.再精密吸取上述溶液分別配成不同質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，進(jìn)行色譜分析.以峰面積（y）對(duì)質(zhì)量濃度（x）進(jìn)行回歸分析，其回歸方程為y＝1.16×104＋6.20×104x，r＝0.999 9（n＝8），線性為0.1～50mg／L.

2.2.4 精密度實(shí)驗(yàn) 分別配制1，20，40mg／L的格列美脲標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)測(cè)定5次，記錄峰面積，樣品的日內(nèi)RSD值分別為0.62%，0.46%，0.58%.在相同條件下連續(xù)測(cè)定5d，日間RSD值分別0.98%，0.65%，0.80%，方法精密度和樣品穩(wěn)定性良好.

2.2.5 回收率實(shí)驗(yàn) 取同一批號(hào)的樣品溶液，加入高、中、低3種質(zhì)量濃度的格列美脲對(duì)照品溶液，每種質(zhì)量濃度各3份，進(jìn)行HPLC分析，計(jì)算加樣回收率.加樣回收率為98.9%～102.0%，平均回收率為100.1%.

2.2.6 含量測(cè)定 取2種格列美脲片劑各20片，精密稱定，研細(xì).精密稱取適量藥粉于50mL量瓶中，加入流動(dòng)相超聲處理使格列美脲溶解，定容，搖勻，過濾，取續(xù)濾液進(jìn)行色譜分析，計(jì)算藥物含量，結(jié)果見表2.

表2 格列美脲片劑的檢查Tab.2 Quality controlled results of glimepiride tablets

2.3 格列美脲片劑的檢查

片重差異和脆碎度的檢查：分別依照2010版中國(guó)藥典附錄IA和XG項(xiàng)下進(jìn)行檢查，結(jié)果見表2.

含量均勻度檢查：取本品1片，精密稱定，依2.2.6項(xiàng)下含量測(cè)定方法進(jìn)行分析，計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（2010版中國(guó)藥典附錄XE）.

溶出度檢查：取本品，依照中國(guó)藥典（2010版）附錄XC溶出度測(cè)定第三法進(jìn)行測(cè)定.以質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02%三羥甲基氨基甲烷（trihydroxymethyl aminomethane，Tris）100mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r／min.45min時(shí)取溶液濾過，續(xù)濾液進(jìn)行色譜分析；或參照美國(guó)藥典（USP 35）采用漿法測(cè)定格列美脲片劑溶出，轉(zhuǎn)速為75r／min，900mL pH 7.8磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer，PBS）為溶出介質(zhì)，15min取溶液2 500r／min離心5min，HPLC分析，考察溶出度，結(jié)果見表2.

由表2可知：2種自制格列美脲片劑，其含量均勻度、片重差異、含量及脆碎度均符合2010版中國(guó)藥典的規(guī)定.2種自制片在0.02%Tris溶出介質(zhì)中，45min藥物溶出度均大于標(biāo)示量的90%；在USP 35規(guī)定的磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)中，僅HP-β-CDGMT符合要求，15min溶出度大于標(biāo)示量的80%.

2.4 體外釋放曲線的繪制

依照2010版中國(guó)藥典附錄XC第三法及文獻(xiàn)［10，11］考察自制片劑的釋放情況，釋放介質(zhì)分別為100mL的質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02%Tris溶液、PBS（pH 7.4）、0.05mol／L鹽酸溶液（pH 1.3）和蒸餾水，轉(zhuǎn)速為75r／min.分別在0，5，10，15，20，30，45和60min取溶液適量并補(bǔ)加（37±0.5）℃的等體積釋放介質(zhì)，過濾，取續(xù)濾液進(jìn)行HPLC分析，繪制格列美脲釋放量與時(shí)間關(guān)系曲線.圖2為自制GMT在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02% Tris、PBS（pH 7.4）和pH為1.3鹽酸溶液中的釋放曲線，格列美脲在偏酸或中性條件下釋放緩慢，這與文獻(xiàn)報(bào)道采用900mL pH 7.8的PBS為釋放介質(zhì)，格列美脲50min釋放45%相一致［12］.

圖2 GMT在不同釋放介質(zhì)中的釋放曲線Fig.2 Comparison of glimepiride tablets release in different solution

圖3為GMT和HP-β-CDGMT分別在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02%Tris和蒸餾水中的釋放曲線.以質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02%Tris為釋放介質(zhì)，HP-β-CDGMT在45min溶出達(dá)到（98.2±0.7）%，優(yōu)于GMT.而以蒸餾水為釋放介質(zhì)，HP-β-CDGMT溶出速率依然大于GMT，2種片劑在60min溶出均低于標(biāo)示量的50%.以上結(jié)果表明：釋放介質(zhì)不同，格列美脲片溶出存在差異，HP-β-CD作為輔料加入可改善格列美脲藥物的溶出.

2010版中國(guó)藥典未收載格列美脲藥物及其制劑，故以美國(guó)藥典（USP 35）為標(biāo)準(zhǔn)考察自制片的溶出.GMT和HP-β-CDGMT釋放曲線見圖4.由圖可知：HP-β-CDGMT釋放格列美脲較GMT快.經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)Student-t檢驗(yàn)，2種片劑的藥物釋放曲線存在顯著性差異（p＜0.05）.

本文中少量HP-β-CD輔料替代稀釋劑淀粉，對(duì)片劑壓制成型影響不大.環(huán)糊精包合物的制備方法有飽和溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法和超聲波法等［13］，每種方法均有各自優(yōu)勢(shì)，但從工藝和成本預(yù)算上考慮，研磨法最為簡(jiǎn)單、方便且經(jīng)濟(jì)［14］.文獻(xiàn)報(bào)道采用研磨法成功制備京尼平-β-環(huán)糊精包合物，制備工藝簡(jiǎn)單快速，且包合效果良好［15］.

圖3 GMT和HP-β-CDGMT在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02%Tris和蒸餾水中釋放曲線Fig.3 Comparison of release between the samples in 0.02%Tris and distilled water

圖4 GMT和HP-β-CDGMT在pH 7.8磷酸鹽介質(zhì)中釋放曲線Fig.4 Comparison of release between the samples in pH 7.8phosphate buffer

3 結(jié)論

本文制備了格列美脲片和羥丙基-β-環(huán)糊精格列美脲片，并選用HPLC法測(cè)定格列美脲含量，分析方法準(zhǔn)確快速.自制片的片重差異、脆碎度、含量和含量均勻度符合2010版中國(guó)藥典要求，HP-β-CDGMT的溶出符合美國(guó)藥典（USP 35）要求.采用等量遞加研磨法混合主輔料，制備工藝簡(jiǎn)單，方便濕法制粒壓片工藝且有效改善格列美脲溶出，利于規(guī)?；a(chǎn).

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（責(zé)任編輯：梁俊紅）

Preparation and dissolution rate evaluation of glimepiride tablets

LI Haiying1，2，YANG Wenzhi1，MA Lilan1，LI Xiaxia1，SHEN Shigang2
（1.College of Pharmaceutical Sciences，Hebei University，Baoding 071002，China；
2.College of Chemistry and Environmental Science，Hebei University，Baoding 071002，China）

In order to improve the dissolution rate of glimepiride，the technology of preparation glimepiride tablets was optimized.HP-β-cyclodextrin glimepiride mixture complex were prepared by kneading and wet granulation method.The optimal prescription of glimepiride tablets was pregelatinized starch mixing microcrystalline cellulose，5%L-HPC，10%starch slurry and magnesium stearate using as diluents，disintegrants，adhensives and lubricants respectively.The results of the tablet weight differences，breakage，content and content uniformity accorded with Chinese Pharmacopoeia（2010）.The dissolution rate of HP-β-cyclodextrin glimepiride tablets was higher than that of glimepiride tablets，and was in accord with the requirements of USP 35.Moreover，the preparation process was simply in technology.

glimepiride；HP-β-cyclodextrin；wet granulation；dissolution rate

R944.4

A

1000-1565（2014）05-0491 -06

10.3969／j.issn.1000 -1565.2014.05.009

2014-04 -10

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（13272705）；河北大學(xué)精品實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目2014

李海鷹（1973-），女，內(nèi)蒙古集寧人，河北大學(xué)副教授，在讀博士研究生，主要從事藥物分析及藥物制劑方面的研究.lihylihy＠163.com