扶中消積方對胃癌術后化療患者免疫功能影響的臨床觀察

應海峰 ，張惟郁 ，郭元彪 ，鄭 嵐 ，朱偉嶸 ，陳敬賢 ，沈小珩 *

（1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201210；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200025）

扶中消積方對胃癌術后化療患者免疫功能影響的臨床觀察

應海峰1，2，張惟郁1，郭元彪1，鄭 嵐1，朱偉嶸1，陳敬賢1，沈小珩1*

（1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201210；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200025）

目的觀察扶中消積方對胃癌術后化療患者免疫功能的影響。方法將胃癌根治術后化療患者60例隨機分為觀察組和對照組各30例。對照組給予CapeOX方案化療，21 d為1個周期。觀察組則在對照組化療基礎上口服扶中消積方，共觀察6個周期。觀察兩組患者治療前后T細胞亞群和NK細胞數量、中性粒細胞計數、PS評分、免疫相關臨床積分及安全性指標的變化。結果對照組化療后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞比值及NK細胞數量較化療前顯著下降(P<0.05)，而CD8+細胞水平顯著升高(P<0.05)；觀察組化療后上述各項指標與化療前相比，無統計學差異(P>0.05)；對照組化療后中性粒細胞計數低于同期觀察組（P<0.05）；觀察組治療后PS評分較治療前明顯降低（P<0.05），與對照組治療后比較，差異有統計學意義（P<0.05）；對照組化療后免疫功能相關癥狀乏力、易感冒、發(fā)熱均有不同程度加重（P<0.05），而觀察組無明顯變化（P>0.05）。結論扶中消積方對胃癌術后化療患者的機體免疫功能有正向調節(jié)作用，臨床療效明確，安全性良好，在促進腫瘤整體治療方面有優(yōu)勢。

扶中消積方；胃癌；免疫調節(jié)；中醫(yī)藥療法

胃癌患者存在免疫調節(jié)功能異常，尤其是胃癌術后化療的患者，有研究表明，其發(fā)生、發(fā)展與免疫逃逸有一定關系，因機體的正常細胞和癌細胞均受化療藥物殺滅，導致機體抵抗力尤其是免疫力下降[1-2]。因此，胃癌術后化療患者的免疫治療受到日益廣泛的關注。上海交通大學附屬醫(yī)學院瑞金醫(yī)院中醫(yī)科自2013年1月至2014年1月采用扶中消積方防治胃癌術后化療患者的免疫機能低下，取得了較好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司2011版胃癌診療規(guī)范相關標準[3]進行診斷。按照美國癌癥研究聯合會AJCC制定的癌癥分期[4]，以原發(fā)腫瘤浸潤深度（T）、淋巴結轉移數目（N）、遠處臟器轉移狀況（M）進行分期。根據臨床影像學診斷、胃鏡病理或術后病理情況進行臨床或病理分期。

1.2 一般資料

將上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院中醫(yī)科2013年1月至2014年1月就診的胃癌根治術后化療患者60例，隨機分為觀察組和對照組各30例。對照組男性19例，女性11人；年齡42～70歲，平均年齡（56.2±7.26）歲；其中 II期 9 例，III期 21 例。觀察組男性20例，女性10例；年齡41～70歲，平均年齡（56.6±6.34）歲；其中 II期 11 例，III期 19 例，兩組患者性別、年齡、腫瘤分期等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組予CapeOX方案化療 L-OHP（注射用奧沙利鉑，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，50 mg/瓶）130 mg/m2靜脈滴注 2 h(第 1 天)，CapeOX（希羅達，上海羅氏制藥有限公司生產，0.5 g/粒）1.250 g/m2，口服，每天 2 次，連續(xù) 14 d，21 d為1個周期，共6個周期。

1.3.2 觀察組在對照組化療基礎上口服扶中消積方（藥物組成：黃芪、靈芝、白術、薏苡仁，由瑞金醫(yī)院中藥房提供，每袋煎液150 mL），每日1袋。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 T細胞亞群和NK細胞數量的檢測 兩組患者均于首次化療前1天和第6次化療結束后3 d空腹抽取外周靜脈血8 mL，1：20 U肝素抗凝送檢。用Beckman Coulter Epics XL流式細胞儀及Cell Quest軟件對血樣中 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞數量進行分析測定。

1.4.2 中性粒細胞（N）檢測 兩組均于每療程化療前和第6次化療后在清晨空腹狀態(tài)下，采靜脈血2～3 mL，采用半導體激光流式細胞技術檢測。

1.4.3 生活質量評價 參照《實用腫瘤內科學》[5]觀察兩組治療前后PS（體力狀態(tài)）評分。

1.4.4 癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]按癥狀無、輕、中、重分別計 0、3、6、9 分。 于化療前后觀察兩組患者免疫功能低下癥狀乏力、易感冒、發(fā)熱的積分。

1.4.5 安全性評價 于化療前后觀察肝腎功能、尿常規(guī)。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組化療前后T淋巴細胞亞群及NK細胞數量比較

對照組化療后外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值及NK細胞數量較化療前顯著下降 (P<0.05)，而CD8+水平則顯著升高(P<0.05)。觀察組化療后各項指標與化療前相比，無統計學差異(P>0.05)，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者中性粒細胞計數比較

第1次化療前兩組中性粒細胞計數差異無統計學意義（P>0.05）?；熀髢山M中性粒細胞計數均較第1次化療前明顯減少（P<0.05），且對照組低于同期觀察組（P<0.05）。說明扶中消積方能干預化療對骨髓造血功能的抑制，恢復骨髓造血功能。見表2。

表1 兩組治療前后T細胞亞群及NK細胞數量比較 （n=30，±s）

表1 兩組治療前后T細胞亞群及NK細胞數量比較 （n=30，±s）

注：與治療前比較*P<0.05；與對照組治療后比較△P<0.05。下表同。

組 別對照組觀察組治療前治療后治療前治療后CD3+（%）66.24±5.34 56.24±5.53*66.66±4.68 65.84±5.27△CD4+（%）44.15±4.82 27.43±4.64*44.53±4.74 45.41±4.91△CD8+（%）25.81±3.22 29.64±2.38*24.65±3.11 23.51±3.07△CD4+/CD8+1.78±0.31 1.04±0.24*1.85±0.29 1.91±0.28△NK（%）25.54±3.31 19.39±3.42*26.03±3.02 25.91±3.24△

表2 兩組化療前后中性粒細胞計數比較 （n=30，±s）

表2 兩組化療前后中性粒細胞計數比較 （n=30，±s）

組 別 化療前化療后第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次對照組 2.78±1.76 2.05±1.30* 2.33±1.46* 1.59±1.16* 1.97±1.39* 1.95±0.99* 1.68±0.98*觀察組 2.73±1.59 2.45±1.22*△ 2.27±1.19*△ 2.12±1.20*△ 2.01±1.25*△ 2.03±1.46*△ 1.92±1.28*△

2.3 兩組PS評分比較

兩組治療前PS評分比較無統計學差異 （P>0.05）；對照組治療前后PS評分比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組治療后較治療前明顯降低（P<0.05），與對照組治療后比較，有統計學差異 （P<0.05）。 見表 3。

表3 兩組治療前后PS評分比較 （分，±s）

表3 兩組治療前后PS評分比較 （分，±s）

組 別對照組觀察組例數30 30治療前1.51±0.22 1.54±0.21治療后1.49±0.23 1.21±0.19*△

2.4 兩組患者免疫相關癥狀積分比較

兩組治療前各癥狀積分差異無統計學意義 （P>0.05），具有可比性；治療后對照組各癥狀均有不同程度加重（P<0.05），而觀察組無明顯變化（P>0.05），兩組間比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者免疫相關臨床癥狀積分比較（分，n=30，±s）

表4 兩組患者免疫相關臨床癥狀積分比較（分，n=30，±s）

癥狀乏力易感冒發(fā)熱組 別對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組治療前3.34±2.95 3.04±2.68 1.59±1.59 1.41±1.82 0.87±0.70 1.00±0.72治療后4.73±1.47*2.94±1.71△2.91±1.77*1.51±1.83△1.69±0.81*1.04±0.81△

2.5 安全性評價

觀察期間未見肝腎功能損害，未見尿常規(guī)異常。

3 討論

惡性腫瘤患者細胞免疫功能缺陷與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其預后密切相關。特別是化療在殺滅腫瘤細胞的同時也伴隨有因化療引起的負面效應，免疫功能降低是主要并發(fā)癥之一，而免疫功能低下往往會出現乏力、易感冒、發(fā)熱、感染等臨床癥狀。

目前有研究證實，機體抗腫瘤的主要免疫機制是體液免疫，其效應是通過體內的免疫活性細胞，主要是NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞完成的。其中NK細胞系天然殺傷細胞，是一類不需要特異性抗體參與，或無需靶細胞上的MHC-I類或MHC-II類分子的表達即可殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞，起著免疫監(jiān)視的作用，是機體防御腫瘤的天然屏障。與NK細胞不同，T淋巴細胞需致敏后才對腫瘤細胞有特異性的殺傷作用。T淋巴細胞不僅是細胞免疫的效應細胞，而且還是重要的免疫調節(jié)細胞，T細胞亞群介導的細胞免疫在人類抗腫瘤發(fā)生的免疫監(jiān)視功能中起主要作用，CD4+T淋巴細胞與CD8+T淋巴細胞作為機體內細胞免疫和體液免疫的重要調節(jié)者，存在著一定的平衡關系，是維持免疫內環(huán)境穩(wěn)定的重要因素，CD4+/CD8+的穩(wěn)態(tài)維持著機體正常的免疫應答，比值降低說明機體呈現免疫抑制趨勢。巴明臣等[7]認為，了解腫瘤患者外周血T淋巴細胞亞群的變化，檢測CD4+/CD8+比值是估計患者機體免疫狀態(tài)的一種較準確的方法。

扶中消積方是瑞金醫(yī)院中醫(yī)科主任沈小珩教授辨病和辨證相結合而設計的扶中消積分期法治療腫瘤的經驗方藥。胃癌病機復雜、在不同階段需要運用不同的治療方法，盡管臨床表現千變萬化，但本質上以氣血虧耗、脾胃虛損為根本，胃癌化療期患者脾胃虧虛，氣血不足更為明顯，故治療上以扶助正氣、顧護脾胃之氣為主。該方由黃芪、白術、靈芝、薏苡仁四味藥物組成，針對進行化療的胃癌患者，主要以扶中益氣為主，稍帶健脾化濕之功，協同化療增效減毒，全方以黃芪補中益氣為君藥；靈芝益氣血、健脾胃、安心神，又是抗癌要藥，與黃芪共為君藥；白術有健脾之功為臣藥，一為協助君藥，加強扶中之力，一為化濕利水，化濕即為健脾，邪去而氣血得復；薏苡仁利濕健脾清熱為佐藥，一方面協助君臣扶中健脾，一方面有清熱利濕作用，癌癥患者常有熱，郁久化熱，化療也是熱毒，胃癌病位在脾胃，濕濁與脾虛互為因果，利濕有助健脾益氣。四藥合用，共奏扶中益氣，健脾化濕，扶正抗癌之功。

本研究觀察組患者化療過程中經扶中消積方治療后免疫機能都有不同程度的提高，尤其對體液免疫有明顯的正向調節(jié)作用，可提高外周血CD3+、CD4+細胞的數量、CD4+/CD8+細胞比值及NK細胞數量(P<0.05)，降低 CD8+細胞水平(P<0.05)。

總之，扶中消積方能明顯調節(jié)并提高機體的體液免疫機能，提高患者生活質量，是胃癌術后化療患者較好的輔助治療藥物。

[1]金 莉，傅華洲.人參二苓湯防治胃癌化療后不良反應及其對免疫功能的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2012，30(5)：1 182-1 184.

[2]劉 清.中晚期胃癌的中藥治療[J].臨床醫(yī)藥實踐，2010，19(38)：299-300.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.胃癌診療規(guī)范(2011版)[S].中國醫(yī)學前沿雜志(電子版)，2012，4(5)：62-71.

[4]Edge SB，Byrd DR，Compton CC，et al.AJCC Cancer Staging Manual[M].7th Edition.Springer，2010.

[5]周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：47.

[6]鄭筱萸.中藥新藥研究指導原則(試行)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：173-177.

[7]巴明臣，何 生，章崇杰，等.免疫治療對肝癌患者術后細胞免疫功能的影響及臨床療效[J].中華外科雜志，1999，37(1)：5-7.

（本文編輯 馬 薇）

Clinical Observation of Fuzhong Xiaoji Decoction on the Postoperative Gastric Cancer Patients with Chemotherapy

YING Haifeng1,2,ZHANG Weiyu1,GUO Yuanbiao1,ZHENG Lan1,ZHU Weirong1,CHEN Jingxian1,SHEN Xiaoheng1*
(1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201210,China;2.Department of Traditional Chinese Medicine， Ruijin Hospital，Medical School of Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025,China)

ObjectiveTo observe the curative effect of Fuzhong Xiaoji Decoction on supporting the immune function in patients with gastric cancer receiving chemotherapy after operation.MethodsA total of 60 patients were divided into control group of 30 cases and the treatment group of 30 cases.The control group was given CapeOX chemotherapy,21 days are 1 period.Treatment was administered in the control group based on the help of FuZhong Xiaoji decoction,a total of 6 cycles were observed.The number of T cell subsets and NK cells,counts of neutrophils,PS score,TCMsymptom scores and safety index were observed before and after treatment.ResultsAfter chemotherapy of control group,the CD3+and CD4+in peripheral blood,CD8+cells ratio and NK cells reduced significantly(P<0.05),while CD8+level increased.Indicators in treatment group did not show obvious changes before and after chemotherapy,there was no statistically significant(P>0.05).After chemotherapy,the number of neutrophils in control group was lower than the treatment group(P<0.05).After treatment,the PS score in observation group decreased obviously(P<0.05).Compared the result with that after treatment,there was statistically significant(P<0.05).The immune function symptoms:weak,easy cold and fever are more serious with different degree(P<0.05).The observation group had not obvious changes(P>0.05).ConclusionThe research showed that Fuzhong Xiaoji decoction has a positive moderating effect and a definite therapeutic effect on patients with gastric cancer receiving chemotherapy after operation,which has the advantage to promote overall treatment of tumor.

Fuzhong Xiaoji Decoction;gastric cancer;immunoregulation;TCM therapy

R735.2；R273

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.11.013.043.04

2014－10－09

應海峰，男，主治醫(yī)師，在讀博士研究生，研究方向：中西醫(yī)結合腫瘤疾病。

*沈小珩，女，主任醫(yī)師，博士研究生導師，E-mail：meilixling@163.com。