母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

潘玉玲，孫 璐，王莉莉，康慧媛，劉改霞，李綿洋，王成彬

解放軍總醫(yī)院，北京，100853 1臨床檢驗(yàn)科；2病理科；3血液科

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

潘玉玲1，孫 璐2，王莉莉3，康慧媛1，劉改霞1，李綿洋1，王成彬1

解放軍總醫(yī)院，北京，1008531臨床檢驗(yàn)科；2病理科；3血液科

目的通過(guò)病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高對(duì)母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)的認(rèn)識(shí)。方法 報(bào)道1例BPDCN的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果該例BPDCN臨床上以皮膚受累為首發(fā)癥狀，皮損表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、紅斑。病理及免疫學(xué)特征性標(biāo)識(shí)本病。患者累及骨髓，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查對(duì)疾病診斷予以幫助。結(jié)論該病侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展較快，且目前尚無(wú)有效治療手段，預(yù)后極差。單純從骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)很難與其他急性白血病相鑒別，需緊密結(jié)合臨床，同時(shí)輔以病理及免疫分型檢查明確診斷，以防漏診、誤診。

母細(xì)胞性；漿細(xì)胞樣；樹(shù)突細(xì)胞腫瘤

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一種罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，由于其獨(dú)特的免疫表型CD4+、CD56+，其細(xì)胞來(lái)源長(zhǎng)期以來(lái)一直存在著爭(zhēng)議。因其表達(dá)CD56，形態(tài)呈母細(xì)胞性，推測(cè)其可能來(lái)源于自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞前體細(xì)胞，因此2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)在淋巴瘤分類中，將其列為獨(dú)立疾病，命名為母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤[1]。BPDCN好發(fā)于皮膚，細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為胞質(zhì)內(nèi)不含顆粒，又稱為無(wú)顆粒型CD4+/CD56+血液皮膚腫瘤[2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)該腫瘤細(xì)胞與體內(nèi)的漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell，PDC)一樣高表達(dá)CD123(IL-3α鏈?zhǔn)荏w)，還表達(dá)TCL1等PDC相關(guān)抗原，推測(cè)該腫瘤可能來(lái)源于PDC。隨后的研究證實(shí)這種腫瘤的細(xì)胞還表達(dá)漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞高度特異性標(biāo)記，即血樹(shù)突細(xì)胞抗原2和血樹(shù)突細(xì)胞抗原4(BDCA-2和BDCA-4)，支持腫瘤起源于漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞加之其細(xì)胞形態(tài)呈母細(xì)胞性，表達(dá)CD4、CD56、CD123，不表達(dá)髓系、T細(xì)胞、B細(xì)胞標(biāo)記[3-5]。2008年WHO淋巴造血組織分類根據(jù)其細(xì)胞來(lái)源及形態(tài)學(xué)特征重新將其命名為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤[6]。

臨床資料

1 病史 患者男性，50歲，2011年9月發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，繼而全身淺表淋巴結(jié)無(wú)痛性腫大，并同時(shí)出現(xiàn)皮膚包塊，直徑2 ～ 10 cm，以左側(cè)上臂為首發(fā)(圖1)。初起時(shí)皮膚包塊呈紅色，周身散在出現(xiàn)，質(zhì)地較硬，有壓痛，無(wú)破潰，后包塊漸呈淡紫褐色(圖2)，當(dāng)時(shí)未予以治療。2012年2月出現(xiàn)周身乏力，盜汗，低熱，體溫最高37.4℃，厭油膩，食欲缺乏，腫大淋巴結(jié)及皮膚包塊漸增多。2012年3月來(lái)我院皮膚科門(mén)診，皮膚活檢病理示不除外母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤，遂轉(zhuǎn)入血液科收住院。

圖 1 患者左上臂皮膚可見(jiàn)大量紫色紅包塊圖 2 患者雙下肢可見(jiàn)大量紫色皮膚包塊Fig. 1 Appearance of massive purple-red masses on skin of left upper armFig. 2 Appearance of massive purple-red masses on skin of lower extremities

2 入院后查體 四肢、胸背部、面部均有散在2 ～10 cm淡紫褐色皮膚包塊，其中右下肢屈膝處可見(jiàn)一硬幣大小深褐色皮膚包塊，雙下頜、頸部、腋下、腹股溝均可觸及腫大淋巴結(jié)，1 ～ 4 cm，質(zhì)硬、光滑、活動(dòng)度差，無(wú)壓痛。心肺聽(tīng)診無(wú)異常，肝脾未及，雙側(cè)下肢浮腫，右側(cè)明顯。

3 輔助檢查 血常規(guī)：血紅蛋白測(cè)定96 g/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.21×1012/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.8×109/L、血小板計(jì)數(shù)76×109/L、C-反應(yīng)蛋白測(cè)定4.79 mg/dl。肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶107.7 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶74.1 U/L、總蛋白54.3 g/L、總膽紅素72.8 μmol/L、直接膽紅素48.8 μmol/L、堿性磷酸酶255.6 U/L、乳酸脫氫酶1 013.5 U/L。B超：脾長(zhǎng)徑14.0 cm，厚5.9 cm，內(nèi)回聲均勻，考慮脾大。

4 皮膚活檢病理及淋巴結(jié)病理 門(mén)診皮膚活檢病理示：皮膚真皮和皮下見(jiàn)巢狀浸潤(rùn)的異型淋巴細(xì)胞，表皮未受累，異型淋巴細(xì)胞單形、中等大小、核圓、染色質(zhì)疏松、可見(jiàn)不明顯的小核仁，胞質(zhì)少；免疫組化染色：異型淋巴細(xì)胞CD56(+)、CD3(-)、CD20(-)、MPO(-)、TdT(+)、CD5(-)、CD4(+)、CD123(+)、TIA(-)、GranzymcB(-)、Ki-67(+＞70%)，上述符合淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，不除外母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤(圖3)。入院后行右腹股溝淋巴結(jié)穿刺，腫瘤形態(tài)與皮膚活檢中瘤細(xì)胞形態(tài)相同，免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞：CD4(+)，CD56(+)，Ki-67(+ ＞ 70%)，MPO(-)； 結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)結(jié)果，符合皮膚母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤伴淋巴結(jié)、骨髓受累。

圖 3 皮膚病損處組織病理學(xué)及免疫組化： 皮膚組織(A)、腫瘤細(xì)胞彌漫性分布(B)、腫瘤細(xì)胞免疫組化MPO(C)、TDT(D)、CD20(E)、CD3(F)陰性，CD4(G)、CD123(H)、CD56(I)陽(yáng)性、Ki67(J) +＞70%Fig. 3 Histopathology and immunohistology showing skin lesion (A),diffuse distribution of tumor cells (B), MPO(C)，TDT(D)，CD20(E), negative CD3(F), positive CD4(G), CD123(H) and CD56(I), Ki67+＞70%(J)

5 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及免疫分型 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：可見(jiàn)大量異常細(xì)胞，其胞體多中等大小，部分不規(guī)則，核圓形或橢圓，略不規(guī)則，染色質(zhì)粗顆粒狀，可見(jiàn)1 ～ 3個(gè)核仁，胞質(zhì)的量為中等或較豐富，染灰藍(lán)色，內(nèi)有空泡，部分邊緣不整，可見(jiàn)拖尾(圖4)?；熯^(guò)程中，瘤細(xì)胞仍占約10%(圖5)。該類原始細(xì)胞過(guò)氧化物酶染色、糖原染色、氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色、中性非特異性酯酶染色、酸性非特異性酯酶均為陰性染色。意見(jiàn)：急性白血病，結(jié)合免疫分型；免疫分型回報(bào)：CD4+、CD56+、CD123+、MPO(-)，符合母細(xì)胞性漿樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤(圖6)。

6 核醫(yī)學(xué)(PET)檢查 膈上、下多區(qū)域淋巴結(jié)腫大伴異常高代謝；視野內(nèi)軸心骨骨髓較彌漫性代謝略增高，伴腰2椎體結(jié)節(jié)樣濃聚；全身皮膚廣泛局限性增厚伴皮下結(jié)節(jié)，病變代謝增高。意見(jiàn)：以上病變符合母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤改變。

圖 4 治療前，骨髓涂片中可見(jiàn)大量腫瘤細(xì)胞(×1 000， 瑞氏染色)圖 5 第1療程化療中，腫瘤細(xì)胞約占10%(×1 000， 瑞氏染色)Fig. 4 Wright staining showing massive tumor cells on bone marrow smears before treatment diagnosis(×1 000)Fig. 5 Wright staining showing 10% tumor cells during the fist course of chemotherapy (×1 000)

7 診斷及治療 確診為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤，擬行一線方案大劑量化療，達(dá)到CR后行造血干細(xì)胞移植。

行Hyper-CVAD(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松) + MTX(甲氨蝶呤)/Ara-C(阿糖胞苷)方案1個(gè)療程。化療第11天骨穿，瘤細(xì)胞仍占約10%。1個(gè)療程結(jié)束后第7天，瘤細(xì)胞占4.8%。病人由于經(jīng)濟(jì)原因，于2012年4月中旬返回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。隨訪病人情況，病人已于2012年6月去世。

討 論

BPDCN是一種臨床上高度侵襲性淋巴瘤，多見(jiàn)皮膚受累和白血病樣播散。該病例非常少見(jiàn)，1994年Adachi等[7]首先報(bào)道，至今僅有150余例報(bào)告。BPDCN好發(fā)于老年人，平均發(fā)病年齡61 ～67歲，但任何年齡均可發(fā)病(包括兒童)，男女之比為3.3∶1[6]。多數(shù)病例以皮膚病損為首發(fā)，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、紅斑、挫傷樣皮疹以及潰瘍，可伴有肝脾及淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱、盜汗、消瘦等癥狀不多見(jiàn)，輔助檢查常有全血細(xì)胞減少，其中以血小板減少最為突出[8-9]。本例BPDCN患者為中老年男性，以淋巴結(jié)腫大及皮膚包塊為主要癥狀，且腫大淋巴結(jié)及皮膚包塊進(jìn)行性增多，全血細(xì)胞減少，伴有發(fā)熱、盜汗等在該病少見(jiàn)的癥狀，臨床表現(xiàn)較符合該診斷。

圖 6 免疫分型結(jié)果： CD4、 CD56、 CD7、 HLA-DR、 CD123陽(yáng)性； CD138、 CD22、 CD19、 CD13、 CD33、 CD14、 CD2、 CD8、 CD34、 CD1a、胞質(zhì)MPO、 胞質(zhì)CD3陰性Fig. 6 Flow cytometry showing positive CD4, CD56, CD7, HLA-DR, CD123, and negative CD138, CD22, CD19, CD13, CD33, CD14, CD2,CD8, CD34, CD1a, cMPO, cCD3

當(dāng)該病累及骨髓時(shí)，可在骨髓涂片中檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞。本例患者骨髓涂片中表現(xiàn)為急性白血病骨髓象。腫瘤細(xì)胞為原始細(xì)胞樣，胞質(zhì)有空泡，胞質(zhì)灰藍(lán)，無(wú)顆粒，因?yàn)槠湫螒B(tài)母細(xì)胞化，與原始粒細(xì)胞、原始淋巴細(xì)胞均比較相似。常用髓系標(biāo)記過(guò)氧化物酶染色、氯醋酸AS-D萘酚酯酶及非特異性酯酶染色，淋系標(biāo)記糖原染色等均無(wú)典型特征，給骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)的診斷帶來(lái)困難，故形態(tài)學(xué)未給出明確診斷。單從形態(tài)學(xué)考慮，很容易誤診為其他類型淋巴瘤白血病或微(未)分化型急性髓系白血病。文獻(xiàn)中亦未對(duì)此腫瘤的瑞氏染色形態(tài)學(xué)做過(guò)多的闡述。故此病的診斷需除外其他類型的急性白血病，要結(jié)合臨床、免疫分型及病理檢查，以求明確診斷。

BPDCN確診依靠病理活檢，其皮膚病理表現(xiàn)為中等大小、形態(tài)均一的原始淋巴細(xì)胞樣或原始粒細(xì)胞樣細(xì)胞在真皮層內(nèi)彌漫分布，有時(shí)呈單行排列。早期可在血管周或皮膚附屬器周呈結(jié)節(jié)樣或斑片狀分布，腫瘤不侵犯表皮，與表皮有明顯的無(wú)細(xì)胞浸潤(rùn)帶[6,10]。BPDCN的腫瘤細(xì)胞具有特征性的免疫表型：高表達(dá)CD4、CD56和CD123，部分表達(dá)CD45、CD68、TdT和S-100；而無(wú)論B細(xì)胞標(biāo)記(CD19、CD20、CD23、CD24、CD79a和sIg)、T 細(xì)胞標(biāo)記 (CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、β-F1和δ-TCRl)、NK細(xì)胞標(biāo)記(CD16和CD57)或髓系標(biāo)記 (CD13、CD14、CD15、CD33和 CD117)均無(wú)表達(dá)。另外，其EB病毒檢測(cè)為陰性，提示與EB病毒感染無(wú)關(guān)[10]。CD56陰性很少見(jiàn)，但在CD4、CD123、TCL1陽(yáng)性的情況下也不能排除本病[6]。本例中，皮膚活檢表皮未受累，以真皮及皮下受累為主，有瘤細(xì)胞單形、中等大小、核圓形、核仁不明顯等特點(diǎn)，均符合BPDCN的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。其淋巴結(jié)活檢及免疫分型均提示CD4+、CD56+、CD123+，而T細(xì)胞標(biāo)記CD3、CD5、B細(xì)胞標(biāo)記CD20、髓細(xì)胞標(biāo)記MPO均陰性。病理結(jié)果及免疫表型均符合母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤。

BPDCN的治療目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于疾病初期采用單一藥物化療(如柔紅霉素或阿糖胞苷)或綜合化療，如CVP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)聯(lián)合化療、甲氨蝶呤和門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合化療等有效，可以獲得完全緩解但易復(fù)發(fā)，且發(fā)生速度快，預(yù)后極差[11-13]。也有文獻(xiàn)稱患者最初對(duì)各種化療方案多有較好反應(yīng)，但均很快復(fù)發(fā)[10]。文獻(xiàn)中報(bào)道造血干細(xì)胞移植有相對(duì)較好治療效果，但仍需積累資料以進(jìn)一步評(píng)價(jià)[10,14]。本例病人行Hyper-CVAD + MTX/Ara-C方案1個(gè)療程，化療第11天，骨髓涂片中，瘤細(xì)胞仍占約10%；一療程化療結(jié)束后第7天，瘤細(xì)胞占4.8%。病人由于經(jīng)濟(jì)原因，于2012年4月中旬返回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。BPDCN主要按照淋巴系統(tǒng)腫瘤給予強(qiáng)化療方案，但預(yù)后極差。因此，對(duì)此類疾病早期、及時(shí)明確診斷尤為重要。

BPDCN的中位生存期為14個(gè)月，年齡＜40歲的中位生存期38個(gè)月，而年齡＞40歲的中位生存期僅10個(gè)月。17%的BPDCN患者生存期達(dá)2年，而生存期達(dá)5年者只有1例報(bào)道[10]。對(duì)63例BPDCN患者的多因素分析表明，年齡＜40歲、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶高表達(dá)(＞50%)是其預(yù)后良好因素，而年齡＞60歲是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10,15-17]。隨訪病人情況，病人已于2012年6月去世，提示該病進(jìn)展快，預(yù)后極差。

綜上所述，BPDCN是一種罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，該病侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展較快、預(yù)后極差。單純從骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)很難與其他急性白血病相鑒別，需緊密結(jié)合臨床，其最終確診依靠病理學(xué)及免疫學(xué)。遇到有結(jié)節(jié)、紅斑、挫傷樣皮疹以及潰瘍等皮膚受累臨床癥狀，且骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示母細(xì)胞樣，化學(xué)染色均不典型時(shí)，一定要警惕該病的發(fā)生。同時(shí)輔以病理及免疫分型檢查明確診斷，以防漏診、誤診。

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Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: A case report and review of the literature

PAN Yu-ling1, SUN Lu2, WANG Li-li3, KANG Hui-yuan1, LIU Gai-xia1, LI Mian-yang1, WANG Cheng-bin1
1Department of Clinical Laboratory;2Department of Pathology;3Department of Hematology Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: LI Mian-yang. Email: limianyang301@163.com

ObjectiveTo improve the understanding of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) by reporting a case of BPDCN and reviewing its literature.MethodsClinical data about 1 case of BPDCN, including its clinical features and laboratory fi ndings, were analyzed with its relative literature reviewed. Results Pathology and immunology testing showed that the fi rst symptom of BPDCN was skin lesion which was manifested as characteristic nodules and erythema. The diagnosis of BPDCN could be established according to the morphology of marrow cells.ConclusionBPDCN is highly aggressive and progresses rapidly with no effective treatment available at present and a poor prognosis. It is dif fi cult to differentiate it from other acute leukemia only according to the morphology of marrow cells. Its diagnosis can be established according to its clinical manifestations combined with pathology and immunology testing.

blastic; plasmacytoid; dendritic cell neoplasm

R 739.5

A

2095-5227(2014)05-0496-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.05.027

時(shí)間：2014-02-12 09:36

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140212.0936.002.html

2013-09-25

潘玉玲，女，碩士，技師。研究方向：骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及骨髓活檢病理診斷。Email: yulingpan@163.com

李綿洋，男，博士，副主任醫(yī)師，副主任。Email: limian yang301@163.com

綜 述