非生物型人工肝治療兒童急性肝衰竭的療效分析

陶金好 陳偉明 胡靜 賀駿 馬健 陸鑄今 陸國平

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 201102)

目前，對兒童急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)比較公認(rèn)的定義為:無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的以急性肝功能受損為主的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細(xì)胞壞死有關(guān)的腦?。?］。急性肝衰竭患者如不進(jìn)行肝移植，其病死率可達(dá)70%［2］。人工肝是目前治療ALF的重要手段之一。該方法通過血液凈化技術(shù)清除各種有害物質(zhì)，代償肝臟相應(yīng)的功能，并在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的情況下，使肝細(xì)胞得以再生，直至自體肝臟功能恢復(fù)或有條件進(jìn)行肝移植。人工肝在成人ALF中的應(yīng)用研究較多，而在兒童ALF中的應(yīng)用較少，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。本研究探討了非生物型人工肝在兒童ALF治療中的應(yīng)用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月—2013年7月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院收治的ALF患兒47例，符合ALF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，3］，其中17例患兒采用常規(guī)內(nèi)科綜合治療(對照組)，30例患兒在常規(guī)內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上采用非生物型人工肝治療(研究組)。對照組中，男性11例，女性6例;年齡1個月～12歲，中位年齡9個月;病程2～21 d，平均病程9 d。研究組中，男性21例，女性9例;年齡4個月～13歲，中位年齡13.5個月;病程1～23 d，平均病程9 d。2組患兒性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。入院后結(jié)合患兒的臨床特點，進(jìn)行肝炎病毒篩查，TORCH，EB病毒抗體、EB病毒DNA、自身性免疫肝炎、血尿串聯(lián)質(zhì)譜、銅藍(lán)蛋白的檢測，毒物鑒定等，部分患者行肝穿刺活體組織檢查。通過電話隨訪患兒出院后3個月內(nèi)的生存情況。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)內(nèi)科綜合治療 采取保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)微生態(tài)和免疫狀態(tài)、加強(qiáng)全身支持、監(jiān)護(hù)和維護(hù)臟器功能、防治并發(fā)癥等治療措施。

1.2.2 非生物型人工肝治療 采用Prsimaflex型血液凈化機(jī)(瑞典金寶公司)治療。經(jīng)患兒股靜脈或頸內(nèi)靜脈置入雙腔透析導(dǎo)管(根據(jù)體質(zhì)量選擇管徑，一般為6～11 F)，治療前用肝素鹽水或血漿預(yù)沖管路及濾器;治療初期采用0～10 U/(kg·h)肝素維持患兒凝血功能，并每小時監(jiān)測1次活化凝血時間(activated clotting time，ACT)，根據(jù)ACT調(diào)整肝素維持量。治療前后監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、血氣、血糖。血漿置換采用新鮮冰凍血漿、白蛋白(albumin，ALB)。根據(jù)患兒紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)及體質(zhì)量計算血漿容量:血漿容量=(1－HCT)×體質(zhì)量(kg)×1000/13。每次置換量為1.5～2倍血漿容量，設(shè)置血流速度為3～5 mL/(kg·min)，治療2～3 h，置換前給予地塞米松及葡萄糖酸鈣預(yù)防過敏反應(yīng)。連續(xù)靜–靜脈血液濾過(+透析)治療(置換液采用改良Port配方，透析液采用腹膜透析液)。血液灌流設(shè)置血流速度3～5 mL/(kg·min)，透析和濾過速度 35～45 mL/(kg·h)，超濾速度 0～5 mL/(kg·h)，治療 2～3 h。雙重血漿置換設(shè)置血流速度3～5 mL/(kg·min)，血漿泵速度為血流速度的25%，血漿成份分離泵速度約為血漿泵速度的20%，完成后補(bǔ)充ALB。

1.3 觀察指標(biāo) 比較研究組患兒治療前后血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、凝血酶原活度(prothrombin time activity，PTA)、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio，INR)、ALB 等指標(biāo)，以及2組患兒的病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料采用表示，非正態(tài)分布的計量資料采用P50(P25，P75)表示，分別采用配對t檢驗、Wilcoxon符號等級檢驗進(jìn)行治療前后的比較。計數(shù)資料采用率表示，采用卡方檢驗進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 年齡特征及病因分析 47例ALF患兒中≤1歲患兒23例、1～3歲10例、≥3歲14例。≤1歲患兒病因不明10例(43.48%)，巨細(xì)胞病毒感染7例(30.43%)，EB 病毒感染3 例(13.04%)，腸道病毒感染2例(8.7%)，細(xì)菌感染1例(4.35%)。1～3歲患兒病因不明 2例(20%)，EBV感染 4例(40%)，巨細(xì)胞病毒感染、線粒體肌病、瑞氏綜合征、藥物性肝衰竭各1例(10%)?！?歲患兒病因不明4例(28.57%)，肝豆?fàn)詈俗冃?、瑞氏綜合征、藥物性肝衰竭各2例(14.29%)，巨細(xì)胞病毒感染、腸道病毒感染、菌菇中毒、糖原累積病例各1例(7.14%)。47例患者中不明原因 ALF共 16例(34%)。

2.2 病情轉(zhuǎn)歸 47例ALF患兒住院期間好轉(zhuǎn)17例，病死21例，自主出院9例。出院后3個月內(nèi)，好轉(zhuǎn)病例均存活，自主出院的9例患兒均病死。病死的30例(63.8%)患兒中，研究組17例，對照組13例，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 研究組治療前后血生化及凝血功能指標(biāo)的比較 研究組30例患兒共進(jìn)行血漿置換治療60次，連續(xù)靜–靜脈血液濾過(+透析)治療28次，雙重血漿置換治療1次，血液灌流治療1次。治療后血生化及凝血功能指標(biāo)均較治療前改善(P＜0.05)，見表1。

表1 研究組治療前后血生化及凝血功能指標(biāo)比較()

表1 研究組治療前后血生化及凝血功能指標(biāo)比較()

注:與治療前比較，1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

2.4 不良反應(yīng) 血漿置換治療過程中常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和激素，患兒出現(xiàn)3次輕度過敏反應(yīng)，未出現(xiàn)溶血、出血、休克、肢體麻木、抽搐等反應(yīng)。連續(xù)靜–靜脈血液濾過(+透析)治療過程中，出現(xiàn)2次堵膜，6次血管通路穿刺點滲血，皆發(fā)生在人工肝治療開展初期，經(jīng)及時處理后未影響繼續(xù)治療。

3 討 論

ALF是由各種因素引起的肝細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致其合成、解毒以及生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。ALF的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，其預(yù)后差，病死率高，本研究中47例患兒入院后雖經(jīng)積極治療，病死率仍達(dá)63.8%。

兒童ALF發(fā)病率與年齡有關(guān)，本研究中≤1歲的患兒多于≥3歲的患兒，與國外的報道［4］一致。此外，兒童ALF的病因也與年齡相關(guān)。在歐美地區(qū)，嬰幼兒ALF的病因以代謝性疾病為主，而大齡兒童以病毒感染、藥物、自身免疫性肝炎為主［8-10］。本研究中不同年齡患兒的病因構(gòu)成與上述研究基本一致。但仍有18% ～74%ALF病因不明［4-7］。本研究34.0%患兒ALF病因不明，可能與目前對嬰幼兒ALF的診斷手段有限有關(guān)，如大部分遺傳代謝性疾病未能被明確診斷。由巨細(xì)胞病毒感染引起的ALF位列已知病因的第1位，因此，巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)防和阻斷是嬰兒ALF內(nèi)科治療的關(guān)鍵之一。

人工肝支持系統(tǒng)分為生物型、非生物型和混合型。非生物型人工肝有多種血液凈化方式，包括血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿置換、血液透析濾過、連續(xù)性腎替代治療、血液透析吸附系統(tǒng)以及分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等。目前，非生物型人工肝是治療ALF最常用的模式［11］，在成人ALF治療中被廣泛應(yīng)用，療效已得到肯定［12-14］。目前，對兒童ALF尚無統(tǒng)一的治療方案。本研究結(jié)合患兒病情及病理生理特點，采用以血漿置換為基礎(chǔ)的治療方案，對于生命體征較穩(wěn)定的ALF患兒，應(yīng)用單純血漿置換或血漿置換聯(lián)合血液灌流;對于肝腎綜合征、嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)等患兒，應(yīng)用血漿置換聯(lián)合血液濾過(+透析)治療方案。研究組患兒經(jīng)人工肝治療后TBIL水平明顯下降，但再次復(fù)查時略有回升，尤其在預(yù)后差的患兒中更明顯，這可能與人工肝治療僅將血液中的膽紅素有效清除，而血管外的組織間隙中的膽紅素不能被迅速清除，且受損的肝細(xì)胞功能不能完全恢復(fù)有關(guān)。同時，人工肝治療后凝血指標(biāo)雖有改善，但幾天后復(fù)查明顯下降，預(yù)后差的患兒更明顯，這是因為血漿置換給予外源性的凝血因子，而由于肝細(xì)胞的大面積壞死造成內(nèi)源性凝血因子的合成減少，提示一次人工肝治療的作用有限且短暫，需反復(fù)、多種方式應(yīng)用。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患兒病死率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本數(shù)較少有關(guān)，也可能與非人工肝替代治療的局限性有關(guān)，或與人工肝治療的次數(shù)和組合方式有關(guān)。在目前肝移植不能有效開展的情況下，對于肝功能損傷嚴(yán)重、需要進(jìn)行肝移植治療的患兒或有可能通過非手術(shù)治療恢復(fù)肝功能的患兒，人工肝是非常有效的輔助治療方法。

綜上所述，非生物型人工肝是一種治療兒童ALF的有效方法，可改善患兒生化指標(biāo)、凝血功能及預(yù)后。因本研究僅采用了回顧分析的方法，且樣本較少，因此尚存在一定的局限性，對于非生物型人工肝治療的更好的模式、最佳頻次、組合方式等，尚有待進(jìn)一步研究和總結(jié)。

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