哮喘合并侵襲性肺曲霉病

石亞琴，施 毅，吳 婷，吳曉東，程旻樺，蘇 欣

0 引 言

近年來，隨著艾滋病、器官移植和腫瘤化療等嚴(yán)重免疫抑制人群的增加，侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)發(fā)病率快速上升，其病情重，進展快，病死率高且易被誤診［1］。慢性氣道炎癥性疾病，如哮喘和慢阻肺等免疫輕度缺陷人群的IPA發(fā)病率也高于普通人群。另外，反復(fù)全身激素與抗生素治療，也是其罹患IPA的易感因素［2－3］，但臨床醫(yī)師對此認識不充分?，F(xiàn)將2014年金陵—梅奧教學(xué)大查房中我院1例嚴(yán)重哮喘合并IPA病例的診治過程及其臨床特點和經(jīng)驗教訓(xùn)進行分析討論。

1 病例介紹

患者男性，61歲。因“反復(fù)發(fā)作性喘息50余年，加重1月余，發(fā)熱20天”于2009年10月1日來我院就診?；颊咦?009年8月底出現(xiàn)氣喘加重，伴發(fā)熱，咳少量黃痰。查血常規(guī):白細胞7.9×109/L，中性粒細胞80%。胸部CT:兩上肺陳舊性結(jié)核，肺氣腫。外院先后給予頭孢匹胺抗感染治療，吸入支氣管擴張劑平喘，靜脈滴注甲潑尼龍(40 mg，3次/d)，同時應(yīng)用氟康唑(大扶康)預(yù)防真菌感染。2009年9月25日復(fù)查胸部CT示兩肺浸潤影，以右上肺為主，伴空洞形成，見圖1。同時，患者出現(xiàn)高熱，體溫最高39.4℃，咳大量黃膿痰、咯血，遂于同年10月1日入我科治療。

患者既往確診支氣管哮喘50余年，自2007年以來規(guī)律吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑(ICS/LABA)聯(lián)合應(yīng)用。平均每年1次因上呼吸道感染導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作而至醫(yī)院就診，需靜脈使用激素治療。平時無明顯夜間憋醒及活動受限癥狀。2008年肺功能檢查顯示中重度阻塞性肺通氣功能障礙。否認高血壓、糖尿病史。

圖1 患者2009年9月25日胸部CT示兩肺浸潤影伴空洞形成

入院體格檢查:T 38.8℃，P 105次/分，R 20次/分，BP 135/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。呼吸急促，右上肺叩診濁音，兩肺呼吸音低，聞及哮鳴音及濕啰音。實驗室檢查:白細胞16.2×109/L，中性粒細胞88%，CRP 111mg/L，空腹血糖11 mmol/L，清蛋白26g/L。血氣分析示Ⅱ型呼吸衰竭。痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌生長。痰涂片未見真菌孢子及菌絲。血清G試驗2580 pg/mL、半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗2.66 pg/mL。T淋巴細胞(CD3+)50%，T輔助誘導(dǎo)細胞(CD4+)12%，T抑制殺傷細胞(CD8+)37%，T 輔助/T 抑制0.32，IgE 69.3IU/mL。

診療經(jīng)過:入院時查痰培養(yǎng)與血培養(yǎng)結(jié)果均為耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌，多次痰抗酸染色陰性。入院后給予亞胺培南、伊曲康唑和利奈唑胺靜脈滴注抗感染治療。同時給予霧化吸入激素布地奈德及支氣管擴張劑沙丁胺醇，靜脈滴注甲潑尼龍(40 mg，1次/d)治療哮喘。治療4d后體溫恢復(fù)正常，喘息癥狀好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)無致病菌生長，停亞胺培南及利奈唑胺，全身激素逐漸減量至停用。但其后2次痰培養(yǎng)生長曲霉(2+)，繼續(xù)靜脈伊曲康唑治療1個月后，患者臨床癥狀穩(wěn)定，出院口服伊曲康唑口服液治療。出院5 d后患者咳嗽加劇，咳痰量增多，咯血，胸悶氣喘癥狀較前加重，且出現(xiàn)雙下肢浮腫。痰真菌培養(yǎng)示煙曲霉(2+)。2009年11月16日胸部CT顯示兩上肺空洞性病變，范圍較前縮小，患者再次入院，給予卡泊芬凈聯(lián)合伊曲康唑抗真菌治療。2009年11月30日患者突發(fā)喘息癥狀加重，不能平臥，查體兩肺聞及廣泛哮鳴音，右肺呼吸音偏低。胸片示右側(cè)氣胸，給予右側(cè)胸腔閉式引流以及負壓吸引2周，引流管氣體持續(xù)溢出，復(fù)查CT顯示氣胸破口仍無愈合跡象，見圖2。遂于12月29號行右上肺葉切除術(shù)。術(shù)后病理診斷為IPA，見圖3。術(shù)后痰真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。繼續(xù)給予伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療2個月，出院后口服伏立康唑片繼續(xù)治療。2010年4月5日，患者再次出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰中帶血，伴低熱，胸部CT顯示左上葉病灶較前有所增加，見圖4?；颊叩?次入院治療，?？诜⒖颠颍臑殪o脈滴注伏立康唑和卡泊芬凈加強抗真菌治療2周。癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院后口服伏立康唑片治療，同時吸入ICS/LABA治療哮喘。多次復(fù)查胸部CT示左肺病灶明顯吸收，見圖5。2010年8月?？诜⒖颠?。門診繼續(xù)隨訪，并給予ICS/LABA長期吸入控制哮喘。

圖2 患者2009年11月30日胸部CT示交通性氣胸不能愈合

圖3 肺組織術(shù)后病理示肺曲霉感染(HE×200)

圖4 患者2010年4月5日胸部CT顯示左上葉病灶較前有所增加

圖5 患者2010年8月2日胸部CT示左肺病灶明顯吸收

2 病例討論

呼吸科實習(xí)醫(yī)師石亞琴:嚴(yán)重哮喘病人合并肺部浸潤影，同時痰培養(yǎng)出曲霉時，需要和變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)進行鑒別，此例患者不考慮為ABPA，因為參照Grenberger和Patternson界定的ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①支氣管哮喘;②存在或以前曾有肺部浸潤;③中心型支氣管擴張;④外周血嗜酸性細胞增多;⑤煙曲霉變應(yīng)原速發(fā)性皮膚試驗陽性;⑥煙曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性;⑦血清抗曲霉特異性IgG抗體增高;⑧血清總IgE濃度增高。本例患者血清總IgE和特異性的IgE正常，影像學(xué)無中心性支氣管擴張，并且外周血無嗜酸性細胞增多的現(xiàn)象［4］。

根據(jù)2008年的IDSA曲霉病指南，對確診或臨床診斷的侵襲性肺曲霉感染患者治療時首選伏立康唑。重癥患者可以考慮聯(lián)合治療，通常推薦伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈，療程至少12周以上［5－6］。療程的長短根據(jù)治療反應(yīng)而確定。停止抗真菌治療的前提是影像學(xué)病灶消失或穩(wěn)定不變、曲霉清除以及免疫功能恢復(fù)［7］。

本例患者長期規(guī)律吸入高劑量ICS+LABA治療哮喘，但未控制哮喘。此次哮喘嚴(yán)重發(fā)作，給予靜脈或者口服糖皮質(zhì)激素后，病情有所控制，但并未達到哮喘的完全控制［8］。這給IPA的治療和預(yù)防帶來了困難。

呼吸科蘇欣副主任醫(yī)師:全面準(zhǔn)確診斷是正確治療的前提。對于該患者來說，我們需要從兩方面評估。一方面評估患者的基礎(chǔ)疾病狀況，包括其哮喘的控制水平、嚴(yán)重程度，哮喘的相關(guān)用藥對機體免疫狀況的影響;另一方面要評估肺部感染的嚴(yán)重度、致病病原體種類及其耐藥狀況，以選擇合適的抗感染治療方案。

首先，患者長期吸入高劑量皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β受體激動劑治療哮喘，雖然平時癥狀得到控制，但穩(wěn)定期肺功能存在中重度氣流阻塞，并且每年均有哮喘急性加重，因此未達到哮喘總體控制?；颊叩男夭緾T顯示存在明顯肺氣腫及肺大皰，提示患者存在肺結(jié)構(gòu)改變。這些均提示患者罹患IPA的風(fēng)險增大?；颊叽舜渭毙韵l(fā)作后接受了大劑量全身糖皮質(zhì)激素治療后，CD4+T淋巴細胞絕對計數(shù)顯著降低，說明患者存在免疫抑制?；A(chǔ)疾病及免疫抑制導(dǎo)致患者易發(fā)生肺部真菌感染。其次，我們需要評估患者此次肺部感染的嚴(yán)重度?；颊呷朐簳r為兩肺多發(fā)浸潤空洞影，快速進展，血氣示呼吸衰竭，診斷為重癥肺炎，收入ICU治療。病原學(xué)檢測血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)均為耐藥凝固酶陰性葡萄球菌，真菌血清學(xué)檢測及培養(yǎng)均為陽性。因此該患者為二重感染，需要同時治療耐藥細菌和真菌感染。在給予充分抗感染治療2周后再次評估時發(fā)現(xiàn)，細菌學(xué)檢測陰性，但煙曲霉持續(xù)存在。停止抗細菌治療藥物，單用抗曲霉治療。在經(jīng)歷長達近1年的抗真菌治療過程中，患者還反復(fù)發(fā)生自發(fā)性氣胸、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂和充血性心衰等疾病相關(guān)或藥物相關(guān)的并發(fā)癥，根據(jù)文獻報道，這類患者病死率極高。雖然經(jīng)過1年的內(nèi)外科協(xié)同治療，我們成功挽救了患者的生命，但我們還要認識到，診療仍未結(jié)束。嚴(yán)重哮喘的長期治療及如何預(yù)防再次發(fā)生嚴(yán)重肺部感染仍舊是這個病人面臨的問題。既往慢性肺病及此次嚴(yán)重感染導(dǎo)致的肺結(jié)構(gòu)破壞、長期吸入高劑量激素和反復(fù)急性加重時全身糖皮質(zhì)激素的使用等使得該患者再次罹患IPA等感染的風(fēng)險持續(xù)存在。而反復(fù)呼吸道感染是該患者哮喘急性發(fā)作的主要誘發(fā)因素，兩者相互作用，形成了惡性循環(huán)。

如何實現(xiàn)該患者哮喘的控制，打破這一惡性循環(huán)?抗IgE抗體是治療嚴(yán)重哮喘的新藥物，能夠有效的減少嚴(yán)重哮喘患者的急性加重次數(shù)［9］。但該患者反復(fù)血IgE水平正常，缺乏預(yù)測抗IgE抗體治療有效的表型特征。長期的哮喘可以導(dǎo)致患者的氣道平滑肌增生等改變，發(fā)生氣道重塑［10］。支氣管熱成型術(shù)(bronchial thermoplasty，BT)是近年來嚴(yán)重哮喘治療的新方法。通過射頻消融氣道平滑肌(airway smooth muscle，ASM)以減少氣道收縮，從而減輕哮喘癥狀，且療效持久，可以明顯減少中重度哮喘的急性加重次數(shù)［11］。為了評估哮喘患者經(jīng)支氣管熱成型術(shù)治療安全性和療效持久性，美國科羅拉多州國立猶太健康中心的博士等進行5年的隨訪研究。結(jié)果顯示:受試者術(shù)后嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作和因呼吸道癥狀而急診就醫(yī)的比例均持續(xù)減少。當(dāng)重度持續(xù)性哮喘患者在吸入高劑量ICS/LABA后，癥狀仍難以控制時，可以考慮選用這種治療方法［12］。

IPA最常發(fā)生于免疫嚴(yán)重受損的人群，也可見于免疫輕度受損的人群。雖然其發(fā)病率較低，但其病情重，進展快，病死率很高，并且容易誤診。根據(jù)發(fā)病危險因素、臨床特征、微生物檢查和組織病理學(xué)證據(jù)，IPA的診斷分為確診，臨床診斷和擬診3級。確診需要從病變肺組織獲取病理學(xué)和微生物學(xué)的證據(jù)。而具有危險因素、臨床特征和微生物學(xué)依據(jù)，但沒有病理學(xué)證據(jù)時，為臨床診斷。只具有危險因素和臨床特征者為擬診［5，13］。臨床上，由于種種原因，確診IPA十分不易，大多數(shù)病人為臨床診斷或擬診。該例患者具有長期的激素吸入治療史，近期大劑量靜脈激素和廣譜抗菌藥治療等危險因素，患者出現(xiàn)高熱、咳黃膿痰和咯血等癥狀，胸部CT顯示兩肺多發(fā)空洞性病變，快速進展。微生物學(xué)檢查，包括痰培養(yǎng)、血清G試驗和GM試驗，均提示肺真菌感染。最終，患者右上肺切除術(shù)后病理證實肺曲霉感染。據(jù)此，該例患者確診為IPA。

肺曲霉感染合并哮喘存在，加重了臨床治療的難度。曲霉感染可通過變態(tài)反應(yīng)進一步加重哮喘發(fā)作;反過來，哮喘反復(fù)發(fā)作不易控制，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用增加，也增加了曲霉感染可能性［14］。呼吸道病原體定植與感染又可加重氣道重塑［10］。

總之，哮喘是常見的慢性氣道炎癥性疾病，大部分病人可以通過合理的治療獲得控制，預(yù)后良好。但嚴(yán)重哮喘仍舊是臨床治療的難題，是目前研究的重點。而IPA是死亡率極高的嚴(yán)重疾病。當(dāng)哮喘合并IPA其治療難度增大。及時正確診斷、盡早有效抗真菌治療是關(guān)鍵。

呼吸科施毅主任醫(yī)師:此例患者因哮喘急性發(fā)作而靜脈使用了大劑量糖皮質(zhì)激素，誘發(fā)了以侵襲性肺曲霉感染為主的多種病原菌感染并存的醫(yī)院獲得性肺炎，同時發(fā)生了呼吸衰竭、交通性氣胸、低蛋白血癥等多種并發(fā)癥，治療難度大。在長時間采用聯(lián)合抗曲霉藥物治療效果仍舊不理想，患者生命受到嚴(yán)重威脅。該患者及時選擇手術(shù)治療很關(guān)鍵。根據(jù)IDSA指南，對于曲霉肺部病變的手術(shù)切除可以提供一個明確的診斷，同時可以去除局部的病灶。病變與大血管或心包相鄰、單個空洞病變引發(fā)咯血或胸膜間隙受侵的患者可從外科治療獲益。患者是否采取外科治療取決于病變嚴(yán)重程度、機體耐受能力以及替代性藥物治療的潛在作用等因素［5，7］。考慮到患者氣胸不能自愈，且病情危急，與心胸外科醫(yī)師討論后，決定行右上肺切除術(shù)。事實證明，術(shù)前連續(xù)10余次痰真菌培養(yǎng)煙曲霉(+)，而術(shù)后第1次痰真菌培養(yǎng)(－)，提示此次手術(shù)去除了病變最為嚴(yán)重的持續(xù)排菌的病灶，阻止了病變進一步擴散，治愈了氣胸，為最終治療成功起到重要作用［15］。這也體現(xiàn)多學(xué)科合作的重要性。

以外，哮喘及IPA并發(fā)癥的及時發(fā)現(xiàn)與處理也很重要，患者氣胸發(fā)生時表現(xiàn)為突發(fā)氣喘加重，不能平臥。氣胸側(cè)呼吸音減低不明顯且可聞及廣泛哮鳴音，如果沒有想到氣胸可能并及時拍片檢查，只是一味增加糖皮質(zhì)激素用量，將貽誤治療時機，造成病人死亡。

梅奧醫(yī)學(xué)中心Wylam教授:嚴(yán)重哮喘發(fā)展至后期，具有慢阻肺的臨床和病理生理特征，表現(xiàn)為氣體陷閉、肺氣腫和肺實質(zhì)的破壞，同時還存在氣道平滑肌的改變［16］。這些肺結(jié)構(gòu)改變增加了肺曲霉病發(fā)生風(fēng)險。

曲霉病的發(fā)生、發(fā)展與宿主的免疫狀況以及曲霉孢子多少、感染途徑等因素有關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)184種曲霉，其中40種為條件致病性曲霉。其中以煙曲霉最為常見且致病力最強［17］。曲霉可以通過氣溶膠吸入等途徑引起感染。曲霉吸入呼吸道后有五種結(jié)局:病原被清除、形成曲霉球、慢性壞死性肺曲霉病(chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA)、IPA或ABPA。宿主基礎(chǔ)疾病及免疫狀況是決定不同結(jié)局的主要因素。免疫正常的宿主吸入曲霉孢子后可很快清除，存在肺結(jié)構(gòu)異常如結(jié)核導(dǎo)致的陳舊性空洞等宿主容易發(fā)生曲霉球，存在慢性肺部疾病以及輕度免疫缺陷患者易發(fā)生CNPA，對于嚴(yán)重免疫缺陷尤其是接受骨髓移植或者慢性免疫抑制治療的患者較易發(fā)生IPA，具有特異質(zhì)的患者可導(dǎo)致ABPA［17－18］。宿主通過病原模式識別受體識別病原。曲霉內(nèi)層細胞壁包含β-葡聚糖，甘露聚糖，殼多糖和半乳甘露聚糖等［18］。曲霉進入機體后，其表面的糖結(jié)構(gòu)與免疫細胞表面模式識別受體結(jié)合，啟動固有免疫系統(tǒng)釋放細胞因子和趨化因子，促進巨噬細胞和樹突狀細胞對孢子的吞噬。C型凝集素和 Toll樣受體是模式識別重要受體，通過MyD88非依賴性通路或依賴性通路，觸發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)［18］。

曲霉球是常見的曲霉致病形式［17］，其主要癥狀是咯血［19］。診斷依靠X線或CT檢查。特征性表現(xiàn)為菌球上方與空洞壁之間有新月形透亮區(qū)，往往無液平，體位攝影示曲霉球可隨體位改變而活動［20］。手術(shù)切除可治愈曲霉球［21］。對于不能手術(shù)治療的患者，腔內(nèi)注射兩性霉素B對于控制曲霉球引起的出血具有良好的短期療效［22］。

IPA易發(fā)生于免疫抑制的患者，是肺曲霉病中最嚴(yán)重的類型，診斷和治療困難。來自梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究顯示，在1996年至2003年期間在該醫(yī)院接受異基因造血干細胞移植(HSCT)的71位患者尸檢發(fā)現(xiàn)肺曲霉病占總并發(fā)癥的11%［23］。GM是曲霉細胞壁的一種特異抗原成分，在曲霉侵犯組織早期即可釋放入血。因此檢測血清中GM抗原成為早期診斷手段。其特異性大于85%，敏感性介于29% ～100%［24］。影像學(xué)檢查早期顯示胸膜下單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)狀或斑片狀陰影，數(shù)天之后病灶周圍出現(xiàn)暈輪征(halo sign)，表現(xiàn)為圍繞結(jié)節(jié)的密度高于肺實質(zhì)但低于結(jié)節(jié)的環(huán)形帶。暈輪征具有早期診斷的價值［25］。后期結(jié)節(jié)周圍壞死吸收形成含氣空腔，出現(xiàn)新月征(crescent sign)或者空洞，這是IPA較為特征的征象［26］。

CNPA為緩慢起病，呈慢性過程?；颊叽嬖谳p度的免疫抑制，常見于慢性肺部疾病如慢阻肺、肺結(jié)核或長期小劑量激素治療的患者。有研究表明表面活性蛋白A2和TLR4的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與CNPA相關(guān)，同時CNPA患者較易出現(xiàn)低IL-10和TGF-β1［27］。幾乎所有的 CNPA 患者需要進行系統(tǒng)的抗真菌治療，目前可選擇藥物有伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和兩性霉素B。對于病程遷延、反復(fù)咯血、可以耐受手術(shù)的患者，可以行手術(shù)治療［28］。

3 結(jié) 語

本例患者的哮喘病史及長期激素治療致患者罹患IPA，IPA作為肺曲霉病最嚴(yán)重的類型治療困難、死亡率高，當(dāng)哮喘同時合并IPA時，治療難度進一步增大。面對此類患者早期正確的診斷、有效的抗真菌治療以及多學(xué)科合作綜合治療是患者成功治療的關(guān)鍵。

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