新活素治療急性心力衰竭患者臨床研究

吳畏+林風(fēng)輝

[摘要] 目的 探討新活素（rhBNP）治療內(nèi)科危重癥合并心力衰竭患者的臨床療效及安全性。 方法 選擇我院重癥內(nèi)科2013年1～8月應(yīng)用新活素輔助治療的20例急性心力衰竭患者，觀察患者治療前及治療后72h和7d的心率、呼吸頻率、血壓、24h尿量、肝腎功能、血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）變化。結(jié)果 19例患者心功能明顯改善，總有效率95%，新活素治療后半小時(shí)患者呼吸頻率、心率即有明顯改善（P < 0.05），72h及7d后呼吸頻率、心率持續(xù)改善（P < 0.05）；新活素治療3 d后患者尿量明顯增加（P < 0.05），7d后尿量不再增加，但部分患者應(yīng)用利尿劑劑量明顯減少；新活素治療后半小時(shí)患者血壓下降，但72h及7d后血壓可恢復(fù)（P > 0.05）；新活素治療后72h NT-proBNP即有明顯下降（P < 0.05），7d后下降更為明顯，新活素治療前后患者血清肌酐、尿素氮及谷丙轉(zhuǎn)氨酶無明顯變化（P > 0.05）。治療過程中可出現(xiàn)一過性低血壓和心律失常，但發(fā)生率低。 結(jié)論 新活素對(duì)急性心力衰竭的短期療效顯著，對(duì)肝腎功能無明顯影響。

[關(guān)鍵詞] 新活素；急性心力衰竭；肝腎功能

[中圖分類號(hào)] R541；R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）25-0029-03

內(nèi)科危重癥患者常合并急性心力衰竭，并且多伴有多種基礎(chǔ)疾病，腎功能不全，合并癥多，常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等抗心衰治療效果常常不理想，可導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步惡化，甚至死亡。人重組腦利鈉肽（新活素）具有擴(kuò)張血管、利鈉利尿、降低心臟前后負(fù)荷、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用[1，2]，本研究應(yīng)用新活素治療內(nèi)科危重癥患者合并的急性心力衰竭，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1～8月在本院重癥內(nèi)科收治急性心力衰竭患者20例，根據(jù)基礎(chǔ)心血管疾病、誘因、臨床表現(xiàn)以及輔助檢查（心電圖、胸部X片、超聲心動(dòng)圖和NT-proBNP）診斷為急性心力衰竭患者，具體參見2010年中國急性心力衰竭診斷治療指南[3]。其中男13例，女7例，年齡65～89歲，平均（78±7）歲，心功能均為Ⅳ級(jí)（美國紐約心臟學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)），伴有明顯水腫、少尿或無尿。原發(fā)疾病分別為急性心肌梗死12例，高血壓性心臟病2例，擴(kuò)張性心肌病2例，膿毒癥性心肌病3例，病毒性心肌炎1例。所有患者予以常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管治療，其中4例急性心肌梗死患者接受急診冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架成形術(shù)，2例急性心肌梗死患者接受百帕呼吸機(jī)無創(chuàng)機(jī)械通氣。

1.2 治療方法

所有患者均按照2008年ESC急慢心衰指南的標(biāo)準(zhǔn)予以治療，包括鎮(zhèn)靜劑、強(qiáng)心劑、利尿劑、擴(kuò)血管、ACEI或ARB及必要的抗心律失常的基礎(chǔ)上加用新活素（西藏藥業(yè)成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)S20050033）治療，取新活素1支（0.5mg）溶解于50mL生理鹽水后應(yīng)用微量輸液泵，90s內(nèi)勻速靜脈注射負(fù)荷量1.5μg/kg，后以0.0075μg/（kg·min）的速度持續(xù)微量泵泵入72～96h。

1.3 觀察指標(biāo)

新活素治療前和治療后每半小時(shí)監(jiān)測(cè)患者呼吸、心率、血壓、平均動(dòng)脈壓等生命體征；統(tǒng)計(jì)24h尿量；測(cè)定新活素治療前及治療后72h和7d血清尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血漿氨基末端腦鈉肽前體（NTpro-BNP），NTpro-BNP采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定；觀察治療前后患者臨床癥狀（氣促、咳嗽）、體征（肺部啰音、體位、浮腫）變化。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

顯效：心功能改善達(dá)Ⅱ級(jí)或NT-proBNP較前下降大于50%；有效：心功能改善達(dá)Ⅰ級(jí)或NT-proBNP較前下降大于30%；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或進(jìn)一步惡化?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，先行方差齊性檢驗(yàn)，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，以P < 0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1臨床治療結(jié)果

20例中16例經(jīng)新活素治療后72h明顯好轉(zhuǎn)，總有效率80%，19例經(jīng)新活素治療后7d明顯好轉(zhuǎn)，總有效率95%；新活素治療后半小時(shí)患者呼吸頻率、心率即可有明顯改善（P < 0.05），72h及7d后呼吸頻率、心率持續(xù)改善（P < 0.05），2例應(yīng)用百帕呼吸機(jī)患者均成功脫機(jī)，肺部啰音明顯減少，新活素治療3d后可出現(xiàn)尿量明顯增加（P < 0.05），7d后尿量不再增加，但部分患者應(yīng)用利尿劑劑量明顯減少；新活素治療后半小時(shí)可出現(xiàn)血壓較前下降，但72h及7d后血壓可恢復(fù)；新活素治療后72h NTpro-BNP即有明顯下降（P < 0.05），7d后下降更為明顯。新活素治療前后患者血清肌酐、尿素氮及谷丙轉(zhuǎn)氨酶無明顯變化（P > 0.05）。見表1、2。

2.2不良反應(yīng)

大部分患者在新活素負(fù)荷劑量后半小時(shí)可出現(xiàn)血壓不同程度下降，但有癥狀性低血壓僅有3例，在暫停新活素半小時(shí)或應(yīng)用小劑量多巴胺后血壓均回升至原水平，可繼續(xù)維持劑量靜脈泵入。2例患者應(yīng)用新活素后3d出現(xiàn)血肌酐升高，但7d后血肌酐均恢復(fù)正常。1例患者應(yīng)用新活素24h后出現(xiàn)陣發(fā)性室性心動(dòng)過速，每次持續(xù)1～3min，24h內(nèi)發(fā)作5次，靜脈應(yīng)用可達(dá)龍泵入24h后未再發(fā)室性心動(dòng)過速，未停用新活素，尚不能確定是否與新活素相關(guān)。

3討論

急性心力衰竭在內(nèi)科危重癥患者中發(fā)病率高，反復(fù)發(fā)作，預(yù)后不良。腦鈉肽類是急性心力衰竭的經(jīng)典指標(biāo)，腦鈉肽主要由心室心肌細(xì)胞合成分泌，促使其分泌的有效刺激主要來源于容量負(fù)荷加重導(dǎo)致的心室擴(kuò)張，它參與血壓、血容量及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，通過提高腎小球率過濾、排鈉、利尿、擴(kuò)張血管等降低心臟前后負(fù)荷的作用來糾正心力衰竭，其可以作為心力衰竭診斷及評(píng)估心力衰竭療效和預(yù)后的有效指標(biāo)。endprint

新活素是目前中國市場(chǎng)上唯一的凍干重組人腦利鈉肽藥物，急性心力衰竭指南已經(jīng)明確推薦，rhBNP在體內(nèi)與A型和B型受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷酸的激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，降低肺嵌壓，改善血流動(dòng)力學(xué)，減少水鈉潴留。Zhang L等[5]應(yīng)用rhBNP聯(lián)合骨間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性心衰大鼠模型中觀察到大鼠的心肌收縮及舒張功能的明顯改善。Menon等[6]認(rèn)為急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用重組人腦利鈉肽后能快速有效降低肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）、血漿腎素活性及中心靜脈壓，與常規(guī)抗心力衰竭治療相比作用更優(yōu)。國內(nèi)的多項(xiàng)研究[7-9]也已經(jīng)證實(shí)，rhBNP能明顯改善急性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀，這與新活素和體內(nèi)BNP具有完全相同的氨基酸排序，在體內(nèi)有較好的生物效應(yīng)相關(guān)，且新活素對(duì)腎功能無明顯影響。

本研究證實(shí)了新活素對(duì)急性心力衰竭患者的短期臨床療效，對(duì)不同原因引發(fā)的急性心力衰竭患者癥狀的改善，尤其是腦鈉肽的顯著下降，提示可能對(duì)心力衰竭患者的長(zhǎng)期預(yù)后可能有一定的改善作用，有待于在后續(xù)的長(zhǎng)期觀察中發(fā)現(xiàn)。本研究提示新活素在負(fù)荷劑量應(yīng)用過程中出現(xiàn)血壓的下降，但多為一過性，Burger等[10]研究發(fā)現(xiàn)rhBNP 治療導(dǎo)致低血壓的發(fā)生與劑量有關(guān)， 且易于處理和控制， 而出現(xiàn)室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較多巴酚丁胺組顯著降低。本研究結(jié)果也顯示，新活素不影響肝腎功能，可能與rhBNP擴(kuò)張血管，減輕腎臟后負(fù)荷及抑制RAAS系統(tǒng)的激活進(jìn)而保護(hù)腎功能起到了重要作用；Elkayam等[11]發(fā)現(xiàn)， BNP 具有明顯的擴(kuò)張腎動(dòng)脈功能，通過擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞和腎入球動(dòng)脈及收縮腎出球動(dòng)脈來改善 GFR。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[12]， BNP 局部腎分布能促進(jìn)利尿、尿鈉排泄及改善 GFR。新活素在治療心衰好轉(zhuǎn)的同時(shí)，肝臟淤血可能減輕，有助于肝臟功能的保護(hù)。最新的幾項(xiàng)研究證實(shí)[13]，不會(huì)加重心衰患者的腎功能損害，也不會(huì)導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。目前，rhBNP已被列入ACC/AHA/ESC對(duì)急性心力衰竭的治療指南的新一代治療藥物[14]，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2013-11-20）endprint

新活素是目前中國市場(chǎng)上唯一的凍干重組人腦利鈉肽藥物，急性心力衰竭指南已經(jīng)明確推薦，rhBNP在體內(nèi)與A型和B型受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷酸的激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，降低肺嵌壓，改善血流動(dòng)力學(xué)，減少水鈉潴留。Zhang L等[5]應(yīng)用rhBNP聯(lián)合骨間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性心衰大鼠模型中觀察到大鼠的心肌收縮及舒張功能的明顯改善。Menon等[6]認(rèn)為急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用重組人腦利鈉肽后能快速有效降低肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）、血漿腎素活性及中心靜脈壓，與常規(guī)抗心力衰竭治療相比作用更優(yōu)。國內(nèi)的多項(xiàng)研究[7-9]也已經(jīng)證實(shí)，rhBNP能明顯改善急性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀，這與新活素和體內(nèi)BNP具有完全相同的氨基酸排序，在體內(nèi)有較好的生物效應(yīng)相關(guān)，且新活素對(duì)腎功能無明顯影響。

本研究證實(shí)了新活素對(duì)急性心力衰竭患者的短期臨床療效，對(duì)不同原因引發(fā)的急性心力衰竭患者癥狀的改善，尤其是腦鈉肽的顯著下降，提示可能對(duì)心力衰竭患者的長(zhǎng)期預(yù)后可能有一定的改善作用，有待于在后續(xù)的長(zhǎng)期觀察中發(fā)現(xiàn)。本研究提示新活素在負(fù)荷劑量應(yīng)用過程中出現(xiàn)血壓的下降，但多為一過性，Burger等[10]研究發(fā)現(xiàn)rhBNP 治療導(dǎo)致低血壓的發(fā)生與劑量有關(guān)， 且易于處理和控制， 而出現(xiàn)室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較多巴酚丁胺組顯著降低。本研究結(jié)果也顯示，新活素不影響肝腎功能，可能與rhBNP擴(kuò)張血管，減輕腎臟后負(fù)荷及抑制RAAS系統(tǒng)的激活進(jìn)而保護(hù)腎功能起到了重要作用；Elkayam等[11]發(fā)現(xiàn)， BNP 具有明顯的擴(kuò)張腎動(dòng)脈功能，通過擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞和腎入球動(dòng)脈及收縮腎出球動(dòng)脈來改善 GFR。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[12]， BNP 局部腎分布能促進(jìn)利尿、尿鈉排泄及改善 GFR。新活素在治療心衰好轉(zhuǎn)的同時(shí)，肝臟淤血可能減輕，有助于肝臟功能的保護(hù)。最新的幾項(xiàng)研究證實(shí)[13]，不會(huì)加重心衰患者的腎功能損害，也不會(huì)導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。目前，rhBNP已被列入ACC/AHA/ESC對(duì)急性心力衰竭的治療指南的新一代治療藥物[14]，值得臨床推廣。

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[13] Kelesidis I， Mazurek J， Khullar P. The effect of nesiritide on renal function and other clinical parameters in patients with decompensated heart failure and preserved ejection fraction[J]. Congest Heart Fail，2012，18（3）： 1564-1581.

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（收稿日期：2013-11-20）endprint

新活素是目前中國市場(chǎng)上唯一的凍干重組人腦利鈉肽藥物，急性心力衰竭指南已經(jīng)明確推薦，rhBNP在體內(nèi)與A型和B型受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷酸的激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，從而松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，降低肺嵌壓，改善血流動(dòng)力學(xué)，減少水鈉潴留。Zhang L等[5]應(yīng)用rhBNP聯(lián)合骨間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療急性心衰大鼠模型中觀察到大鼠的心肌收縮及舒張功能的明顯改善。Menon等[6]認(rèn)為急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用重組人腦利鈉肽后能快速有效降低肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）、血漿腎素活性及中心靜脈壓，與常規(guī)抗心力衰竭治療相比作用更優(yōu)。國內(nèi)的多項(xiàng)研究[7-9]也已經(jīng)證實(shí)，rhBNP能明顯改善急性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀，這與新活素和體內(nèi)BNP具有完全相同的氨基酸排序，在體內(nèi)有較好的生物效應(yīng)相關(guān)，且新活素對(duì)腎功能無明顯影響。

本研究證實(shí)了新活素對(duì)急性心力衰竭患者的短期臨床療效，對(duì)不同原因引發(fā)的急性心力衰竭患者癥狀的改善，尤其是腦鈉肽的顯著下降，提示可能對(duì)心力衰竭患者的長(zhǎng)期預(yù)后可能有一定的改善作用，有待于在后續(xù)的長(zhǎng)期觀察中發(fā)現(xiàn)。本研究提示新活素在負(fù)荷劑量應(yīng)用過程中出現(xiàn)血壓的下降，但多為一過性，Burger等[10]研究發(fā)現(xiàn)rhBNP 治療導(dǎo)致低血壓的發(fā)生與劑量有關(guān)， 且易于處理和控制， 而出現(xiàn)室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較多巴酚丁胺組顯著降低。本研究結(jié)果也顯示，新活素不影響肝腎功能，可能與rhBNP擴(kuò)張血管，減輕腎臟后負(fù)荷及抑制RAAS系統(tǒng)的激活進(jìn)而保護(hù)腎功能起到了重要作用；Elkayam等[11]發(fā)現(xiàn)， BNP 具有明顯的擴(kuò)張腎動(dòng)脈功能，通過擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞和腎入球動(dòng)脈及收縮腎出球動(dòng)脈來改善 GFR。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[12]， BNP 局部腎分布能促進(jìn)利尿、尿鈉排泄及改善 GFR。新活素在治療心衰好轉(zhuǎn)的同時(shí)，肝臟淤血可能減輕，有助于肝臟功能的保護(hù)。最新的幾項(xiàng)研究證實(shí)[13]，不會(huì)加重心衰患者的腎功能損害，也不會(huì)導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。目前，rhBNP已被列入ACC/AHA/ESC對(duì)急性心力衰竭的治療指南的新一代治療藥物[14]，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2013-11-20）endprint