不同劑量阿托伐他汀對(duì)高膽固醇血癥伴骨質(zhì)疏松患者骨代謝的影響

付中翀 (解放軍第359醫(yī)院骨科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性升高的一種骨骼疾病。目前全球OP患者已經(jīng)超過(guò)2億人，我國(guó)隨著人口向老齡化發(fā)展，OP發(fā)病率更是呈上升趨勢(shì)。他汀類藥物是目前臨床治療高膽固醇血癥的首選藥，其具有降脂外的“多效性作用”已得到公認(rèn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)他汀還具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、促骨形成作用［1］。國(guó)內(nèi)有臨床研究報(bào)道，他汀具有增加骨量減少患者骨密度的作用［2］。但不同劑量他汀對(duì)高膽固醇血癥合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究擬探討這一問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年6月至2012年1月我院治療骨質(zhì)疏松合并高脂血癥患者共 252例，其中男 112例，女 140例，平均(60.45±10.07)歲。252例患者中共失訪問(wèn)7例，納入統(tǒng)計(jì)245例，隨訪時(shí)間1～8個(gè)月，平均隨訪(5.38±0.79)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn):①高膽固醇血癥按2007《中國(guó)成人血脂異常防治指南》標(biāo)準(zhǔn)診斷;②骨質(zhì)疏松癥，按WHO推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值=(測(cè)定值－骨峰值)/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差，T值≤－2.5即可診斷。同時(shí)符合①及②者均入選。排除標(biāo)準(zhǔn):6個(gè)月內(nèi)曾使用激素或影響骨代謝藥物治療者;患甲狀腺或甲狀旁腺疾病者;患慢性肝腎疾病、風(fēng)濕性疾病或吸收不良綜合征等影響骨代謝疾病者。將患者分為3組，每組84例，各組患者年齡、性別、吸煙、體塊指數(shù)(BMI)及接受他汀治療時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法

小劑量他汀組(A組):每晚給予阿托伐他汀片20 mg。小劑量他汀加依折麥布組(B組):每晚給予阿托伐他汀片20 mg和依折麥布片10 mg/d。中劑量他汀組(C組):每晚給予阿托伐他汀片40 mg。每月復(fù)查血脂、肝功、腎功、心肌酶譜，隨訪至血膽固醇達(dá)標(biāo)或發(fā)現(xiàn)不能耐受治療后終止。

1.3 研究指標(biāo)及檢測(cè)方法

每例患者分別于治療前和終止隨訪時(shí)取樣。清晨空腹靜脈血用于常規(guī)檢測(cè)血 TC、LDL-C，骨合成代謝指標(biāo)骨鈣素(BGP);清晨空腹留中段尿，化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定骨吸收代謝指標(biāo)尿脫氧吡啶啉和尿肌酐比值(DPD/Cr);骨密度(BMD)測(cè)定:雙能X線BMD測(cè)量?jī)x測(cè)量非優(yōu)勢(shì)側(cè)股骨近端的BMD，測(cè)定值以g/cm2表示，由專人操作，每天測(cè)量前均進(jìn)行機(jī)器校正，儀器誤差率小于1%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，3組間均數(shù)比較采用ANOVA。計(jì)數(shù)資料率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各組血膽固醇、骨密度比較

治療前各組TC、LDL-C及BMD均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，治療后各組TC、LDL-C均明顯低于治療前 (P＜0.05)，但組間比較提示，B組和 C組治療后 TC、LDL-C較 A組明顯降低(P＜0.05)，B組和C組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。同時(shí)，僅C組BMD較治療前明顯增高(P＜0.01)，而A和B組BMD較治療前雖有增加趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后血膽固醇及骨密度比較()

表1 治療前后血膽固醇及骨密度比較()

*:與同組治療前比較，P＜0.05;#:與 A組治療后比較，P ＜0.05;△:與同組治療前比較，P ＜0.01

2.2 治療前后各組骨代謝指標(biāo)比較

治療前各組骨合成指標(biāo)BGP及骨吸收指標(biāo)DPD/Cr均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療后各組BGP水平均較治療前明顯增高(P＜0.01)，但組間比較，治療后BGP水平并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。同時(shí)，僅 C組DPD/Cr較治療前明顯增高(P＜0.01)，而A組和 B組 DPD/Cr較治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，見(jiàn)表 2。

表2 治療前后骨代謝指標(biāo)比較()

表2 治療前后骨代謝指標(biāo)比較()

*:與同組治療前比較，P＜0.01

3 討論

骨質(zhì)疏松的主要危害是骨折危險(xiǎn)性增加，且一旦發(fā)生骨折，合并骨質(zhì)疏松對(duì)是否耐受手術(shù)治療、術(shù)式選擇、預(yù)后均有影響。骨質(zhì)疏松癥和高膽固醇血癥均多發(fā)于老年患者，如果可以用一種藥物兼顧兩病的治療，將會(huì)得到更大的臨床獲益。他汀類藥物問(wèn)世以來(lái)，發(fā)現(xiàn)其除降脂以外，還有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等多種作用，上述作用又往往和他汀劑量關(guān)系密切［3］。在心血管領(lǐng)域，不同劑量他汀對(duì)細(xì)胞功能及臨床預(yù)后的改善作用均有一定差異。因此，他汀對(duì)臨床骨代謝、骨密度的影響也有劑量相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究。目前他汀臨床適應(yīng)證中無(wú)骨質(zhì)疏松癥，因此我們對(duì)合并高膽固醇血癥，本身即需要他汀治療的患者進(jìn)行研究。選擇親脂性高的阿托伐他汀作為他汀藥物，以期其較好地進(jìn)入骨骼組織，觀察其對(duì)骨代謝和骨密度的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿托伐他汀40 mg/d治療后，患者骨密度較治療前明顯增高，而阿托伐他汀20 mg/d治療前后骨密度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。雖然阿托伐他汀20 mg/d合用依折麥布使得患者LDL、TC水平達(dá)到阿托伐他汀40 mg/d治療后的水平，但合用依折麥布仍未增加患者骨密度，提示他汀治療后骨密度增加可能與血脂水平無(wú)關(guān)，而與他汀的劑量相關(guān)。這與國(guó)內(nèi)部分報(bào)道相似，研究者在使用辛伐他汀40 mg/d治療2個(gè)月［4］，和辛伐他汀20 mg/d治療6個(gè)月后均未能增加患者骨密度［5］，而使用辛伐他汀40 mg/d治療10個(gè)月則可增加骨密度［2］。因此，他汀治療的劑量和服藥時(shí)間均與其改變?cè)黾庸敲芏鹊南鄳?yīng)相關(guān)。

本研究中，通過(guò)觀察骨合成代謝指標(biāo)BGP和骨吸收代謝指標(biāo)DPD/Cr在各組治療后變化，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀20 mg/d治療后可促進(jìn)BGP增高，但并未發(fā)現(xiàn)DPD/Cr降低，而阿托伐他汀40 mg/d治療后BGP增高，同時(shí)DPD/Cr降低。因此，推測(cè)他汀對(duì)骨合成和骨吸收的影響具有量效性，骨合成在較小劑量時(shí)即可被他汀促進(jìn)，而骨吸收的抑制則可能需更大劑量他汀治療。他汀類藥物增加骨密度的機(jī)制目前尚不完全清楚，但骨密度改變主要由骨合成和骨吸收平衡決定。綜合近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，考慮主要有兩方面可能途徑:①促進(jìn)成骨細(xì)胞合成。他汀可通過(guò)抑制Rho相關(guān)激酶的活性，促進(jìn)骨形成蛋白2和BGP的表達(dá)，并可通過(guò)促進(jìn)核結(jié)合因子α1的表達(dá)增加骨形成蛋白2活性［6］，從而減少骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，并進(jìn)一步誘導(dǎo)成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞分化，促進(jìn)鈣鹽沉積及骨形成。他汀還可上調(diào)鈣周期蛋白表達(dá)，并通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶合成及骨形成［7］。②抑制破骨細(xì)胞活性。他汀可通過(guò)直接抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制甲狀旁腺激素所激發(fā)的破骨細(xì)胞骨吸收［8］。他汀可在不同位點(diǎn)阻斷甲羥戊酸途徑，從而抑制破骨前體細(xì)胞融合，并破壞破骨細(xì)胞肌動(dòng)蛋白環(huán)，減弱破骨細(xì)胞的骨吸收功能［9］。另外，他汀可調(diào)節(jié)核因子(NF)-κB通路，抑制破骨細(xì)胞形成［10］。

總之，較大劑量阿托伐他汀具有促進(jìn)骨合成、抑制骨吸收和增加BMD的作用，且這一作用可能與他汀劑量相關(guān)，但此結(jié)論還有待大規(guī)模RCT研究驗(yàn)證。

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