rhPDGF凝膠治療神經(jīng)性糖尿病足療效和安全性系統(tǒng)評價

曾芳馨，彭祖江，田 源 (達州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川達州 635000)

糖尿病足是一種糖尿病的常見慢性并發(fā)癥，治療困難，是國內(nèi)外非外傷因素致截肢的主要病因［1］。糖尿病足根據(jù)主要病理生理機制可大致分為血管性、神經(jīng)性及混合型。其中，神經(jīng)性糖尿病足潰瘍以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?，外周血管病變不明顯或較輕微［2］。神經(jīng)性糖尿病足的特點是愈合緩慢，對傳統(tǒng)的治療手段(清創(chuàng)、減壓、抗感染)反應(yīng)差［2］。近年來，生長因子制劑為糖尿病足的治療帶來了新希望。血小板富含多種生長因子［3-5］，其中，血小板源性生長因子(PDGF)具有促成纖維細胞生長的作用，并可刺激其他細胞因子如IGF、成纖維細胞生長因子的釋放，促進肉芽組織生成，在傷口愈合中發(fā)揮了重要作用［6］。重組人血小板源性生長因子(rhPDGF，Becaplermin，Regranex)在20世紀80年代開始應(yīng)用于慢性壓力性潰瘍的治療，后來逐漸用于糖尿病性慢性潰瘍的治療，并展現(xiàn)了一定的療效［7-12］。本文系統(tǒng)評估近年來有關(guān)rhPDGF在神經(jīng)性糖尿病足中的臨床研究，全面詳細地分析rhPDGF對神經(jīng)性糖尿病足的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準:①研究類型，隨機對照臨床試驗(RCT)，語種及發(fā)表類型不限;②研究對象，糖尿病足患者，病變以神經(jīng)病變?yōu)橹?，有較好的血液供應(yīng)。③干預(yù)措施，入組前對壞死組織多的病人行外科清創(chuàng)術(shù)，均給予標準治療如清除壞死組織、潰瘍面的清潔和濕敷，臥床減輕患處壓力等，在此基礎(chǔ)上，試驗組使用PDGF凝膠治療，對照組采用或不采用與PDGF包裝相似的安慰劑。④包括如下結(jié)局指標，主要結(jié)局指標有潰瘍面完全愈合率，次要指標有潰瘍面完全愈合需要的時間，潰瘍面縮小的面積(面積用潰瘍面最大的長和寬的乘積來計算)等。

排除標準:①病例中有非糖尿病性足潰瘍者;②研究中沒有設(shè)陰性對照者;③失訪率超過20%的臨床研究;④回顧性的研究。

1.2 檢索策略

檢索策略見表1，所有檢索更新至2014年1月25日。

表1 檢索策略

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5做Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量;計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析并采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;否則采用固定效應(yīng)模型。如異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進行敏感性分析。如亞組只含一項研究仍采用RevMan分析相同的統(tǒng)計量。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價

初檢出可能相關(guān)文獻611篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻606篇(表1)。最終納入5個RCT［8-12］，其中1篇文獻未找到全文，但所需數(shù)據(jù)可從同一作者的1篇綜述中提煉［9］;另有1篇文獻的具體數(shù)據(jù)來自1篇綜述性的文章［12］。各研究例數(shù)最多者382例，最少者113例，共965例神經(jīng)性糖尿病足患者。各研究試驗期為糖尿病足創(chuàng)面痊愈或最多20周。糖尿病患者平均年齡在58～61歲，包括1型或2型糖尿病患者，年齡在19歲以上，在下肢遠端至少有一處慢性潰瘍，根據(jù)IAET分級標準在Ⅲ，Ⅳ級，在入組前至少持續(xù)了8周，足潰瘍處沒有明顯的感染，或有感染但是在納入前感染已經(jīng)控制，所有病人下肢血液供應(yīng)可(采用了經(jīng)皮氧分壓測定大于或等于30 mmHg，和/或踝肱指數(shù)大于或等于0.7，和/或踝動脈壓大于或等于70 mmHg，和/或拇趾動脈壓大于或等于30 mmHg)。本研究納入的研究，A級0篇、B級5篇、C級0篇。各研究試驗組與對照組基線相似性較好(表2、表3)。

表2 納入研究的基線資料

表3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 糖尿病足的愈合率 5個研究［8-12］均報告了試驗組和對照組糖尿病足愈合的情況，共計965名糖尿病患者，其中rhPDGF組共528例，對照組437例。各研究間無異質(zhì)性(P=0.11，I2=46.2%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示 rhPDGF組糖尿病足治愈率為45.8%，高于對照組的33.6%［RR 1.36，95%CI(1.16，1.59)］，說明 rhPDGF 治療糖尿病足療效更佳(圖1)。4 個研究［8，10-12］分析了 rhPDGF 100 μg/g 治療組與對照組對比的情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.21，I2=33.0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示rhPDGF 100 μg/g組糖尿病足的治愈率高于對照組［RR 1.36，95%CI(1.16，1.61)］(圖2)。有2個研究［8-9］分析了30 μg/g rhPDGF治療組的治愈率，兩研究間有異質(zhì)性(P=0.02，I2=80.1%)，故采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示rhPDGF 30 μg/g組糖尿病足的治愈率與對照組無差異［RR 1.32，95%CI(0.66，2.63)］(圖3)。另外，有1 個研究中［8］比較了 rhPDGF 兩種不同劑量(100 μg/g 對比 30 μg/g)的治愈率，100 μg/g組(123 例)治愈率高于 30 μg/g組(132 例)，治愈率分別為50%和36%，作者沒有做統(tǒng)計分析。

圖1 不同研究中rhPDGF組(100 μg/g及30 μg/g)與對照組比較糖尿病足治愈率Meta分析結(jié)果

圖2 不同研究中rhPDGF組(100 μg/g)與對照組比較糖尿病足治愈率Meta分析結(jié)果

圖3 不同研究中rhPDGF組(30 μg/g)與對照組比較糖尿病足治愈率Meta分析結(jié)果

2.2.2 糖尿病足愈合時間 Wieman等［8］研究中描述了35百分位數(shù)的足潰瘍愈合時間，其中試驗組為86 d，對照組為127 d。d’Hemecourt等［11］研究中報道了25百分位數(shù)的足潰瘍愈合時間，其中試驗組85 d，對照組141 d。Hardikar等［10］研究中足潰瘍愈合時間分別為試驗組57 d，對照組96 d，但沒有描述具體百分位數(shù)。另外，Steed等［9］的報道rhPDGF組愈合時間較對照組少30～40 d，但沒有具體的描述。而第5個研究中沒有提及各組間的治愈時間。由于各個研究均沒提供愈合時間的足夠信息，本研究沒有進一步綜合分析(表4)。

表4 其他療效指標的變化情況

2.2.3 創(chuàng)面減小的程度 在 Steed等［9］的研究中，rhPDGF治療組，潰瘍面中位縮小程度高于對照組(98.8%vs 82.1%)，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。d’Hemecourt等［11］的研究中，rhPDGF治療組潰瘍面中位縮小程度也高于對照組(87%vs 62%)，差異也沒有統(tǒng)計意義。Hardikar等［10］也報道了在試驗的第10周潰瘍面縮小的平均面積在試驗組好于對照組(58%vs 26%)。其他2個研究沒有報道潰瘍面的縮小情況。因數(shù)據(jù)不全、異質(zhì)性大，本文未做綜合分析。

2.2.4 復(fù)發(fā)情況 Wieman等［8］對患者3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組復(fù)發(fā)率為30%，但沒有提到對照組復(fù)發(fā)情況。Steed等［9］的研究中，rhPDGF組復(fù)發(fā)率為26%，平均時間為8.6周，而對照組復(fù)發(fā)率為46%，平均時間為8.5周。其他研究沒有報道復(fù)發(fā)的情況。因為數(shù)據(jù)不全，沒有進行Meta分析。

2.2.5 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 4個研究［8-11］報道了不良反應(yīng)的情況，總的用藥后不良反應(yīng)率，大于50%。不良反應(yīng)主要包括蜂窩組織炎、骨髓炎、水腫、疼痛、感染、大皰疹、皮膚功能紊亂、皮膚潰瘍、流感樣癥狀、心肌梗死等。上述不良反應(yīng)發(fā)生率在每個研究中治療組和對照組之間均沒有差異，從而考慮與足潰瘍和患者的基本情況有關(guān)，而與rhPDGF無關(guān)。有2個研究報道了11例死亡病例。死亡率在各組間沒有差異，均不考慮與使用rhPDGF有關(guān)。本研究中納入的3個研究［9-11］報道了至少出現(xiàn)1個不良反應(yīng)的發(fā)生率，經(jīng)Meta分析顯示該不良反應(yīng)發(fā)生率在試驗組和對照組沒有差別［RR 0.88，95%CI(0.7，1.09)］。

2.2.6 與其他新藥的比較 另有2篇臨床隨機對照研究分析了rhPDGF凝膠和其他新藥治療糖尿病足的療效。Niezgoda等［7］的前瞻性、多中心、臨床隨機對照試驗，隨機使用OASIS(豬小腸黏膜下提取的無細胞生物成分)加標準治療(50例)或rhPDGF(Regranex Gel)加標準治療(48例)，隨訪12周后，OASIS治療組49%(18/37)患者治愈，rhPDGF組28%(10/36)患者治愈(P=0.055)。OASIS組平均治愈時間為67 d，而rhPDGF組為73 d，差異沒有統(tǒng)計意義。d’Hemecourt等［11］比較了羥甲基纖維素鈉水性凝膠(NaCMC gel，70例)和rhPDGF(34例)的療效。結(jié)果顯示NaCMC gel組治愈率為36%(25/70)，而rhPDGF組為44%;NaCMC gel組愈合時間為 98 d，rhPDGF(100 μg/g)愈合時間為85 d，均較對照組高，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

綜合有限的資料，本系統(tǒng)評價顯示，在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用rhPDGF凝膠可以明顯提高糖尿病足的治愈率，其效能與劑量有關(guān)，100 μg/g的凝膠效果顯著，而30 μg/g的凝膠效果欠佳。應(yīng)用rhPDGF凝膠可以明顯縮短愈合時間，增加潰瘍面的愈合程度。本研究還檢索到了其他的用于治療糖尿病足的藥物，如OASIS，NaCMC凝膠，但是相關(guān)的研究均只有1篇。研究結(jié)果顯示rhPDGF凝膠的療效好于或不遜于這2種藥物。此外，rhPDGF凝膠沒有顯示出明顯的不良反應(yīng)。

本系統(tǒng)評價納入的研究總體質(zhì)量較高，所有的研究均為隨機對照試驗，4篇文獻提到了盲法，其中3篇對盲法的措施做了描述，4篇文獻提到了失訪率，并做了ITT，但所有研究均未提及分配隱藏。各研究試驗時間較長，所有研究都隨訪了20周。另外，這些研究中干預(yù)組和對照組間患者的年齡、潰瘍面大小、深度、潰瘍持續(xù)時間、患肢的血供、潰瘍處的感染情況等基線情況一致性良好，保障了研究結(jié)果的可靠性。

納入的文獻尚存在一些局限性。①所納入的研究均未詳細描述隨機方法及分配隱藏，2篇研究沒有采用盲法，1篇研究沒有提及失訪率，這些缺陷會在一定程度上影響試驗結(jié)果。②隨訪時間盡管有20周，相對較長，但不足以觀察rhPDGF長期的副作用，如腫瘤的發(fā)生率等。④納入研究數(shù)目有限，且僅限于美國及印度的人群，缺乏中國及其他國家糖尿病患者的研究，故該結(jié)果是否具備普遍性，尚需進一步明確。

總之，本系統(tǒng)評價顯示rhPDGF凝膠治療神經(jīng)性糖尿病足有一定的療效，但效果不是非常明顯。短期應(yīng)用rhPDGF無明顯不良反應(yīng)，其長期應(yīng)用不良反應(yīng)如對腫瘤的影響目前還不清楚。鑒于糖尿病足發(fā)病率的增加及危害的嚴重性，其他生長因子制劑亟待研發(fā)及臨床推廣。

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