IL—28B單核苷酸基因多態(tài)性與CHB干擾素療效的相關(guān)性

丁慧俊

[摘要] 目的 探討IL-28B單核苷酸基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎（CHB）干擾素療效的相關(guān)性。 方法 選取300例HBeAg陽性CHB患者，給予聚乙二醇化干擾素α（Peg-INF-α）規(guī)范治療48周后以PCR法對IL-28B SNP rs12979860及IL-28B SNP rs8099917基因分型進(jìn)行檢測。 結(jié)果 治療后HBV DNA定量、ALT、AST水平明顯較治療前下降（P<0.05），HBeAg轉(zhuǎn)移率53.13%，隨訪1年后應(yīng)答率49.44%；Peg-INF-α應(yīng)答患者與非應(yīng)答患者IL-28B SNP rs12979860基因型CC、CT、TT分布及等位基因C、T頻率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），IL-28B SNP rs8099917基因型TT、TG分布及等位基因T、G頻率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 IL-28B SNP rs8099917可能對干擾素治療的應(yīng)答反應(yīng)性形成影響，其中等位基因G的頻率升高可能提示著干擾素的成功應(yīng)答，因而檢測IL-28B SNP rs8099917對干擾素治療的CHB患者治療療效有一定預(yù)測價值。

[關(guān)鍵詞] IL-28B；單核苷酸基因多態(tài)性；慢性乙型肝炎；干擾素

[中圖分類號] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）17-09-03

[Abstract] Objective To explore the correlation between IL-28B single nucleotide polymorphism and effectiveness of interferon in chronic hepatitis B （CHB）. Methods 300 cases of HBeAg positive patients with CHB were selected， and given pegylated interferon alpha （Peg-INF-a） standard treatment. The IL-28B SNP rs12979860 and IL-28B SNP rs8099917 genotyping were tested with PCR method after treatment of 48 weeks. Results HBV DNA quantification， ALT and AST levels after treatment decreased significantly compared with before treatment （P<0.05）， HBeAg metastasis rate was 53.13%， response rate after a year of follow-up was 49.44%； the differences were no statistical significant in genotype CC， CT， TT distribution of IL-28B SNP rs12979860 and C， T frequency of allele between Peg-INF-a responder patients and non Peg-INF-a responder patients （P>0.05）， the differences were statistical significant in genotype TT， TG distribution of IL-28B SNP rs8099917 and T， G frequency of allele （P<0.05）. Conclusion IL-28B SNP rs8099917 may impact the formation of response to interferon treatment， including increased frequency of allele G could prompt the success of the interferon response， thus detecting IL-28B SNP rs8099917 to effectiveness of interferon treatment in CHB patients has certain predictive value.

[Key words] IL-28B； Single nucleotide genetic polymorphisms； Chronic hepatitis B； Interferon

研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-28B（IL-28B）的基因變異與丙型肝炎病毒患者采用干擾素治療的應(yīng)答反應(yīng)性關(guān)系極為密切[1-7]，基于以上研究，筆者對干擾素治療的CHB患者IL-28B單核甘酸基因多態(tài)性進(jìn)行了研究，旨在探討IL-28B單核苷酸基因多態(tài)性與CHB干擾素療效的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2011年1～8月期間在我院接診的HBeAg

陽性CHB患者300例為研究對象。入選患者中男184例，女116例，平均年齡（28.6±5.5）歲，HBV DNA定量平均為（6.96±1.31）lg copies/mL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為（210.83±120.15）U/mL，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為（130.22±74.59）U/mL。

1.2 方法

1.2.1 聚乙二醇化干擾素α（Peg-INF-α）治療方法 給予Peg-INF-α（上海羅氏制藥有限公司，J20120075）皮下注射治療，每次180μg，1次/周，連續(xù)治療48周，對患者使用Peg-INF-α治療的應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)行評估，應(yīng)答定義為治療期間患者血清HBV定量下降檢測線以下，HBeAg轉(zhuǎn)陰，并且隨訪1年病情無復(fù)發(fā)。endprint

1.2.2 IL-28B單核苷酸基因多態(tài)性檢測方法 在治療48周后抽取患者全血標(biāo)本，置入有抗凝劑的試管內(nèi)，檢測全血DNA，以PCR法對IL-28B SNP rs12979860及IL-28B SNP rs8099917基因分型進(jìn)行檢測，反應(yīng)操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用x2檢驗，計量資料采用t檢驗，檢驗基準(zhǔn)a=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHB患者治療前后HBV DNA定量、肝酶水平及HBeAg檢測結(jié)果比較

300例患者完全完成治療療程者288例，治療后HBV DNA定量、ALT、AST水平明顯較治療前下降（P<0.05），完成治療療程的患者中HBeAg轉(zhuǎn)陰者153例，轉(zhuǎn)移率53.13%。見表1。

2.2 CHB患者Peg-INF-α完成治療者治療應(yīng)答狀況

288例完成治療療程者隨訪1年后失訪21例，267例隨訪成功，其中根據(jù)應(yīng)答定義判定為有應(yīng)答者132例，非應(yīng)答者135例，應(yīng)答率為49.44%。

2.3 Peg-INF-α治療不同應(yīng)答反應(yīng)時IL-28B SNP rs12979860及IL-28B SNP rs8099917基因分型比較

Peg-INF-α應(yīng)答患者與非應(yīng)答患者IL-28B SNP rs12979860基因型CC、CT、TT分布及等位基因C、T頻率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表2；IL-28B SNP rs8099917基因型TT、TG分布及等位基因T、G頻率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2～3。

3 討論

我國是CHB高發(fā)國家，每年因為感染HBV死亡人數(shù)約100萬左右[8]，對CHB的治療以抗病毒治療為主，抗病毒藥物的原因能抑制HBV的復(fù)制及肝功能的失代償，目前臨床常用的抗病毒藥物有IFN-α與核苷（酸）類似物，而IFN-α為CHB治療首選藥物，主要可通過抗病毒及調(diào)節(jié)免疫來起到治療作用。研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，IFN-α治療CHB比核苷類似物具有更久的應(yīng)答持續(xù)性，但是腫瘤有效率仍然較低，研究認(rèn)為可能患者治療前的HBV基因型、病毒載量等影響到IFN-α的治療有效率[9-10]，因而基因多態(tài)性與CHB干擾素治療的有效性的研究是近年來臨床研究熱點。

IL-28B是2003年新發(fā)現(xiàn)的一組白細(xì)胞介素，其主要由一些雙鏈RNA活化多種細(xì)胞或病毒等產(chǎn)生的細(xì)胞因子，基因結(jié)構(gòu)上與白細(xì)胞介素-10（IL-10）較為相似，在氨基酸水平上與干擾素較為相似，屬于IFNIII家族，因此又被稱為IFN-λ3，編碼基因在19號染色體上。近年來臨床對IL-28B與HCV的研究較多[1-7]，從研究結(jié)果來看[1]，IFN-λ3在較低劑量時即可達(dá)到與較高劑量時IFN-α抑制HCV RNA復(fù)制的作用，IL-28B的基因多態(tài)性對干擾素治療HCV的療效存在明顯影響。通過IL-28B與HCV的相關(guān)性研究，國內(nèi)外多名學(xué)者對IL-28B單核甘酸基因多態(tài)性與CHB對干擾素應(yīng)答的關(guān)系也進(jìn)行了研究[11-14]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-28B基因多態(tài)性的不同對干擾素治療CHB的應(yīng)答也存在影響，提示IL-28B單核甘酸基因多態(tài)性可能是影響患者干擾素應(yīng)答的因素之一。本研究通過對HBeAg陽性CHB患者采用Peg-INF-α進(jìn)行規(guī)范治療，對治療后的應(yīng)答反應(yīng)性及IL-28B單核甘酸基因多態(tài)性進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示存在應(yīng)答反應(yīng)性的患者IL-28B SNP rs12979860基因型分型及等位基因頻率與無應(yīng)答反應(yīng)性的患者并無明顯差異性，但是IL-28B SNP rs8099917基因型TG明顯較無應(yīng)答者比例高，等位基因G頻率也表現(xiàn)為升高，提示可能IL-28B SNP rs8099917對干擾素治療的應(yīng)答反應(yīng)性形成影響，其中等位基因G的頻率升高可能提示者干擾素的成功應(yīng)答，研究結(jié)果與臨床報道結(jié)果一致[11-14]，雖然以上基因不同對干擾素應(yīng)答的影響具體機(jī)制尚不完全清楚，考慮可能是其基因型不同對清除病毒的能力存在影響[15-17]。

綜上所述，IL-28B SNP rs8099917可能對干擾素治療的應(yīng)答反應(yīng)性形成影響，其中等位基因G的頻率升高可能提示者干擾素的成功應(yīng)答，因而檢測IL-28B SNP rs8099917對干擾素治療的CHB患者治療療效有一定預(yù)測價值。

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