靜止性腦小血管病與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

李俊雯+黃敬

（同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200072）

摘 要 腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）在影像學(xué)上主要以腔隙性梗死、白質(zhì)病變和腦微出血的形態(tài)存在。靜止性CSVD與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，其導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙、反應(yīng)遲鈍和注意力下降等，與病灶部位、數(shù)量和大小相關(guān)。本文就靜止性CSVD的主要影像學(xué)表現(xiàn)及其與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系作一綜述，以期加深臨床醫(yī)生對靜止性CSVD及其危害的認(rèn)識并提高識別率，由此盡早干預(yù)而延緩患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 靜止性腦小血管病 認(rèn)知功能障礙 腔隙性梗死 白質(zhì)病變 腦微出血

中圖分類號：R749.13 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）17-0009-05

Relationship between silent cerebral small vessel disease and cognitive impairment

LI Junwen*， HUANG Jing

（Department of Neurology， the 10th Peoples Hospital affiliated to School of Medicine， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT The imaging features of cerebral small vessel disease （CSVD） include 1acunar infarcts， white matter lesions， cerebral microbleeds. Silent CSVD is closely associated with cognitive impairment. The decline in executive function， processing speed and memory problem are the main performance of the cognitive dysfunction caused by silent CSVD， which is associated with focal areas， quantity and size. Here we summarize the imaging features of silent CSVD and the relationship between silent CSVD and cognitive impairment for the purpose of early recognition and management of silent CSVD so as to delay the onset and development of cognitive impairment and improve the patients quality of life.

KEY WORDS silent cerebral small vessel disease； cognitive impairment； lacunar infarcts； white matter lesions； cerebral microbleeds

腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）是指由于小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈和毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的腦皮質(zhì)下深部結(jié)構(gòu)損害而產(chǎn)生的一組異質(zhì)性較大的癥候群[1]，影像學(xué)上主要以腔隙性梗死（1acunar infarcts， LI）、白質(zhì)病變（white matter lesions， WML）、腦微出血（cerebral microbleeds， CMB）和擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space， EPVS）等形態(tài)存在。根據(jù)有無臨床癥狀，CSVD分為無癥狀性CSVD（即靜止性CSVD）和各類腔隙綜合征。其中，靜止性CSVD的發(fā)病率明顯更高，占CSVD總發(fā)病率的41% ～ 81%[2]。靜止性CSVD并非真的沒有癥狀，只是由于其臨床表現(xiàn)比較輕微或沒有特異性癥狀而不易引起患者及臨床醫(yī)生的重視，但病理基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素持續(xù)存在，長期發(fā)展后必然會導(dǎo)致慢性損害，出現(xiàn)如認(rèn)知功能障礙、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)和尿便障礙等癥狀。研究表明，靜止性CSVD是引起卒中和血管性認(rèn)知功能障礙的重要因素[3]。靜止性CSVD引起的認(rèn)知功能障礙包括執(zhí)行能力下降、反應(yīng)速度減慢、注意力下降和記憶力減退等，其中以執(zhí)行能力下降最為突出。靜止性CSVD引起認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制目前還不是很清楚，但被普遍接受的說法是由于額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損、由此破壞了神經(jīng)元以及皮質(zhì)和皮質(zhì)下中樞間的信號傳遞所致[4]。CSVD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙會給患者家屬和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，必須引起臨床上的重視。本文就靜止性CSVD與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系進(jìn)行綜述。

靜止性LI與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

LI是由深穿支動(dòng)脈缺血導(dǎo)致的直徑<15 ～ 20 mm的壞死病灶（平均直徑3 ～ 15 mm，<3 mm的一般為EPVS）。根據(jù)有無急性卒中事件，LI可分為癥狀性LI和靜止性LI，二者雖都為腔隙性病灶，但病理基礎(chǔ)并不相同。Fisher[5-7]認(rèn)為，癥狀性LI主要是由穿支動(dòng)脈口粥樣病變所致，而靜止性LI或彌漫性WML則與終末小動(dòng)脈的脂質(zhì)玻璃樣變有關(guān)。

需指出的是，靜止性LI并非完全沒有癥狀。研究顯示，有10% ～ 20%的靜止性LI患者存在認(rèn)知功能障礙；有10% ～ 50%的靜止性LI患者會在3年后出現(xiàn)新的靜止性LI，其中40%的靜止性LI患者會進(jìn)展為白質(zhì)疏松癥[8]。靜止性LI病灶的部位、數(shù)量和大小都與認(rèn)知功能障礙的發(fā)病有關(guān)。

既往基于社區(qū)人群的研究顯示，額葉-皮質(zhì)的靜止性LI可導(dǎo)致執(zhí)行功能下降，丘腦的靜止性LI與全腦認(rèn)知功能下降及執(zhí)行功能障礙有關(guān)，蒼白球和殼核的靜止性LI則會主要導(dǎo)致記憶力下降[9-10]。國內(nèi)、外研究均發(fā)現(xiàn)，靜止性LI是否會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙與病灶最前點(diǎn)至額極的距離有關(guān)[11-12]，這是因?yàn)槲挥谀X干的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元的軸突向上輻射經(jīng)過丘腦、基底核、放射冠最終到達(dá)皮質(zhì)時(shí)其纖維由前向后排列，所以病灶位于腦半球前部較位于腦半球后部更易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙及抑郁。靜止性LI導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙主要為執(zhí)行功能損害。與執(zhí)行功能相關(guān)的環(huán)路有3個(gè)，即前額葉背外側(cè)環(huán)路、額葉眶面外側(cè)環(huán)路和前扣帶環(huán)路。如LI病灶破壞了這些環(huán)路的完整性，就可能導(dǎo)致執(zhí)行功能下降。

Koga等[13]認(rèn)為，靜止性LI的數(shù)量與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈正比。單發(fā)的靜止性LI可以沒有任何癥狀，而多發(fā)的靜止性LI容易形成腔隙狀態(tài)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Carey等[4]發(fā)現(xiàn)，皮層下LI的數(shù)量是執(zhí)行功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)制可能是多發(fā)的靜止性LI病灶直接破壞了與執(zhí)行功能相關(guān)的額葉環(huán)路。

無論是單因素、還是多因素分析，LI病灶的體積均是靜止性LI相關(guān)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，單發(fā)LI病灶的體積或多發(fā)LI病灶的總體積越大，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的可能性就越大[12]?？傊嗖课?、多數(shù)量的靜止性LI病灶對認(rèn)知功能的損害必然重于小體積的單發(fā)LI病灶。

WML與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

WML是指由多種原因引起的腦室周圍或皮質(zhì)下白質(zhì)病變，在CT影像上顯示為低密度，在MRI T1加權(quán)像上顯示為等信號或低信號，在MRI T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列影像上顯示為高信號的邊界模糊的片狀或點(diǎn)狀影像[14]。一般認(rèn)為，WML的發(fā)生與老齡、高血壓和腦缺血有關(guān)。高血壓會引起腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞損傷，使血管壁增厚和血管腔狹窄，從而導(dǎo)致腦部低灌注及缺血、引起白質(zhì)損傷，最終影響認(rèn)知功能。

雖然許多健康老年人在做體檢時(shí)也被發(fā)現(xiàn)存在WML相關(guān)影像學(xué)改變，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無癥狀性WML也與認(rèn)知功能障礙有密切的關(guān)系?！癓ADIS”研究顯示，廣泛的WML可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，WML是癡呆的危險(xiǎn)因素[15]。WML導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、執(zhí)行能力下降、記憶力減退和總認(rèn)知功能減退[16]。WML的部位、體積等與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切。

根據(jù)存在的部位不同，WML可分為皮質(zhì)下病變和腦室周圍病變（periventricular lesions， PVL）。國內(nèi)一項(xiàng)對147例神經(jīng)科門診患者進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與皮質(zhì)下病變相比，PVL與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性更高[17]。皮質(zhì)下病變可導(dǎo)致信息處理速度減慢、執(zhí)行功能和視空間能力下降，PVL則更可能引起總認(rèn)知功能障礙和反應(yīng)遲鈍。Kennedy等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，位于前額葉到頂葉的WML與信息處理速度和工作記憶能力下降密切相關(guān)。尤其是前額葉的WML，它是信息處理速度下降的獨(dú)立預(yù)測因素，而枕葉和側(cè)腦室后腳的WML與執(zhí)行能力下降的關(guān)系更為密切。此外，WML的體積也與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Delano-Wood等[19]發(fā)現(xiàn)，大體積的WML會損害執(zhí)行功能及信息處理速度，較小體積的WML則對純記憶和語言能力影響較大。

多數(shù)研究者認(rèn)為，WML患者的認(rèn)知功能損害仍與前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路結(jié)構(gòu)及其功能的破壞有關(guān)?；坠?jié)和半卵圓中心集中了與記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能相關(guān)的大量神經(jīng)元及神經(jīng)纖維，且與額葉有廣泛聯(lián)系。腦室周圍有3條與記憶、行為、情緒等智能活動(dòng)相關(guān)的邊緣環(huán)路，即基底外側(cè)邊緣環(huán)路、內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路和防御環(huán)路。當(dāng)腦室和皮質(zhì)下白質(zhì)發(fā)生病變后，這些環(huán)路的完整性遭到破壞，從而影響認(rèn)知功能。WML越嚴(yán)重，神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)的破壞就越嚴(yán)重，患者的認(rèn)知功能障礙也越明顯。Jung等[20]認(rèn)為，高血壓引起的WML不僅會破壞白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性，而且會影響膽堿能系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，破壞重要的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，引起廣泛的膽堿能投射中斷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Galluzzi等[21]認(rèn)為，WML會損害腦儲備功能及其可塑性，使得腦認(rèn)知代償能力下降。

值得一提的是，隨著近年來多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)如彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging）、正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)（positron emission tomography）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（single photon emission computed tomography）等用于WML患者的認(rèn)知功能障礙研究，已得到了一些新的階段性結(jié)論，尤其是彌散張量成像技術(shù)可在活體內(nèi)顯示白質(zhì)纖維束的超微結(jié)構(gòu)、準(zhǔn)確測量白質(zhì)的完整性[22]，由此為WML導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制研究提供影像學(xué)依據(jù)，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

CMB與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

CMB是指腦內(nèi)微小血管破裂或血液微量滲漏所致微量出血，出血后血液裂解成分（含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白等）會沉積于腦微小血管周圍間隙[23]，在MRI T2加權(quán)梯度回波或磁共振磁敏感加權(quán)像上表現(xiàn)為直徑2 ～ 5 mm的均勻一致的圓形、斑點(diǎn)狀的低信號或信號缺失，且周圍無水腫影像學(xué)表現(xiàn)[24]。

腦微小血管破裂出血后含有含鐵血黃素的血液裂解成分可造成磁場不均勻，使得常規(guī)CT和MRI對其不敏感，檢出率較低。隨著磁共振磁敏感加權(quán)成像技術(shù)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，CMB的檢出率明顯提高，對其研究也更深入。CMB可見于健康高齡人群和高血壓性微血管病變患者，也常出現(xiàn)在與認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病如腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy， CAA）和阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）患者中[25-26]。CMB常與LI、WML共同存在，此時(shí)更可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。CMB相關(guān)認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙、注意力下降和記憶力減退，與CMB的部位和數(shù)量相關(guān)[27]。

CMB包括皮質(zhì)下的微出血和大腦深部的微出血。位于大腦深部及幕下的CMB與高血壓性微血管病變有關(guān)[28]。高血壓可使微小動(dòng)脈透明變性、彈力纖維層和平滑肌層缺乏，從而破壞血管壁、形成微動(dòng)脈瘤，最終導(dǎo)致小動(dòng)脈的破裂出血。此外，深部腦組織多由深穿支動(dòng)脈供血，豆紋動(dòng)脈等深穿支動(dòng)脈于大動(dòng)脈近端接近直角分出，受到高壓血流的沖擊更易發(fā)生出血而形成深部的CMB病灶。Qiu等[26]分析了3 906例CMB患者的CMB與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMB位于大腦深部及幕下患者的信息處理速度和執(zhí)行功能的損害較其他認(rèn)知域更明顯。還有研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)、頂枕和顳葉的CMB可導(dǎo)致注意力下降[29] ，而額葉的CMB則會引起執(zhí)行功能損害[30]。局限在腦葉的CMB與CAA有關(guān)[31]，15%的CAA患者存在典型的皮層-皮層下分布的微出血[26]，而存在于大腦深部白質(zhì)如胼胝體、基底節(jié)中的CMB則在CAA患者中較為罕見。伴有多個(gè)CMB病灶的CAA患者可在臨床上表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙[32]或癡呆[33-34]，認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢和情景記憶功能障礙，而非語義記憶、工作記憶、視覺空間和總認(rèn)知功能障礙則少見[34]。Goos等[35]發(fā)現(xiàn)，CMB的存在與AD患者的臨床表現(xiàn)相關(guān)，認(rèn)為CMB參與了AD的發(fā)病過程。合并有CMB的AD患者，其《簡易精神狀態(tài)檢查》評分較未合并CMB的AD患者更低。Cullen等[36]從病理學(xué)角度對CMB影響AD患者認(rèn)知功能的可能機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在AD患者腦內(nèi)，含鐵血黃素和β-淀粉樣蛋白（amyloid-β protein， Aβ）都沉積于微血管周圍，分析認(rèn)為是微血管破裂導(dǎo)致了Aβ沉積于微血管周圍。這種損害的持續(xù)發(fā)生會使含鐵血黃素和Aβ在微血管周圍沉積過多，這可能為老年斑形成的機(jī)制之一。研究者由此得出了如下結(jié)論：AD患者的CMB可能是AD病程發(fā)展的直接原因之一。此外，CMB的數(shù)量與多個(gè)認(rèn)知域的損害及認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，且患者的認(rèn)知功能會隨CMB數(shù)量的增加而進(jìn)一步下降[37]。

關(guān)于CMB引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制還不甚明了，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)可以下說法，即與WML與LI引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制相似，也是由于病變損害了額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的完整性，由此影響了去甲腎上腺素和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)而最終導(dǎo)致執(zhí)行功能下降[30]。不過，也有研究者提出，注意力下降可能與CMB損害了額葉-皮質(zhì)的膽堿能通路有關(guān)[35]。

結(jié)語

靜止性CSVD通常在進(jìn)行MRI檢查時(shí)才能被發(fā)現(xiàn)，有的病灶甚至在常規(guī)CT和MRI影像中的檢出率都很低，加之患者又無明顯癥狀，經(jīng)常被認(rèn)為是無關(guān)緊要的。實(shí)際上，靜止性CSVD不僅會提高腦卒中的危險(xiǎn)，對認(rèn)知功能的影響更為顯著。對靜止性CSVD引起的認(rèn)知功能障礙，目前還沒有特異性的治療方法，常用的治療認(rèn)知功能障礙的藥物如膽堿酯酶抑制劑、麥角堿類藥物以及認(rèn)知訓(xùn)練對此類患者并無良好療效。但對早期發(fā)現(xiàn)的靜止性CSVD患者，可以通過控制危險(xiǎn)因素如抽煙、高血壓等延緩病程進(jìn)展，減少認(rèn)知功能受損的程度[38]。因此，早期診斷靜止性CSVD并積極處置相關(guān)危險(xiǎn)因素、加強(qiáng)對認(rèn)知功能的監(jiān)測具有積極的臨床意義。

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（收稿日期：2014-06-05）