環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物干擾胰島素分泌潛在作用機(jī)理

韓紹倫，李劍,*，王子健

1. 北京師范大學(xué)水科學(xué)研究院 地下水污染控制與修復(fù)教育部工程研究中心，北京 100875 2. 中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心，北京 100085

環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物干擾胰島素分泌潛在作用機(jī)理

韓紹倫1，李劍1,*，王子健2

1. 北京師范大學(xué)水科學(xué)研究院 地下水污染控制與修復(fù)教育部工程研究中心，北京 100875 2. 中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心，北京 100085

不斷升高的糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注，流行病學(xué)調(diào)查顯示糖尿病發(fā)病率的增加與環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物使用量增大之間存在顯著相關(guān)，環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物可能增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險，是影響糖尿病的危險因素。在此背景下，綜述了環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物暴露與糖尿病發(fā)病之間的流行病學(xué)關(guān)系；環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物暴露對胰島β細(xì)胞胰島素分泌的調(diào)節(jié)、高胰島素效應(yīng)及其潛在的作用機(jī)理，表明影響胰島素分泌是環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物調(diào)節(jié)代謝，誘發(fā)糖尿病的重要作用機(jī)制。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物；作用機(jī)理；糖尿??；胰島素；雌激素受體

環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物(EDCs)是指干擾體內(nèi)內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、繁殖、發(fā)育行為以及相關(guān)激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合、作用或消除的外源因子(美國國家環(huán)境保護(hù)局，USEPA)[1]。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物又稱為環(huán)境激素，按其來源可分為天然和人工合成化合物兩大類[2]。天然激素是指人體或生物體正常分泌的激素類物質(zhì)；人工合成的內(nèi)分泌干擾物包括人工合成的類激素化合物以及人工合成的其他化合物如多氯聯(lián)苯(PCBs)、全氟化合物(PFCs)、溴代阻燃劑(BFRs)等。研究證實，EDCs能夠干擾生物體內(nèi)分泌系統(tǒng)，對生物個體及其后代造成危害[3]。然而，最新的研究表明，EDCs還可能與糖尿病的發(fā)生相關(guān)[4]。

糖尿病是一種典型的內(nèi)分泌代謝疾病，近年來，全球糖尿病發(fā)病率顯著增加，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。我國是世界第一糖尿病大國，發(fā)病率為9.6%，高于世界平均水平，95%的患病人群為2型糖尿病[5]，其主要特征為胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能下降或數(shù)量減少導(dǎo)致的胰島素分泌相對不足[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為基因易感性、生活方式改變、老齡化和社會經(jīng)濟(jì)因素等是2型糖尿病發(fā)病的可能原因[6-7]。但是，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過去40年間，2型糖尿病發(fā)病率的增加與EDCs使用量增大之間存在顯著相關(guān)，因此提出EDCs可能增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險，是影響糖尿病的危險因素[8-10]。

1 環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物暴露與糖尿病發(fā)病之間的相關(guān)性

基于流行病學(xué)調(diào)查建立EDCs暴露，如PCBs、PFCs、BFRs、二惡英、有機(jī)氯農(nóng)藥(OCPs)、雙酚A(BPA)、鄰苯二甲酸酯(PAEs)等，與2型糖尿病發(fā)生之間的相關(guān)性[11-17]。例如，Lee等[16]檢測了2 016名成年志愿者血清中PCBs等6種化合物的濃度，發(fā)現(xiàn)血清PCBs濃度與2型糖尿病之間存在顯著相關(guān)。Lin等[13]系統(tǒng)分析了血清PFCs濃度與體內(nèi)葡萄糖代謝平衡之間的相關(guān)性，證實成人PFCs暴露濃度與胰島素抵抗呈正相關(guān)。在美國開展的健康和營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)結(jié)果表明，成年男性血清中6種BFRs含量與糖尿病以及代謝綜合征相關(guān)，并且其劑量-效應(yīng)關(guān)系呈倒U型[14]。Uemura等[18]在2002—2006年期間，采用調(diào)查問卷以及空腹采血分析的方式，檢測1 374名志愿者血液中10種多氯二苯并二惡英(PCDDs)和7種多氯二苯并呋喃(PCDFs)，證實二惡英與糖尿病、心腦血管疾病以及代謝綜合征相關(guān)。Park等[15]利用高效氣相色譜-高分辨質(zhì)譜法(GC-HRMS)檢測社區(qū)健康調(diào)查志愿者血清中包括β-六六六(β-HCH)和七氯環(huán)氧化物在內(nèi)的8種OCPs，調(diào)查分析結(jié)果表明OCPs與代謝綜合征及胰島素抵抗之間存在顯著相關(guān)。Lang等[19]分析美國1455名志愿者尿液中BPA濃度，結(jié)果表明尿液BPA濃度與糖尿病發(fā)病之間顯著相關(guān)。Richard等[20]利用對數(shù)轉(zhuǎn)換穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)評估PAEs暴露與胰島素抵抗之間的相關(guān)性，測試結(jié)果表明不同年齡、種族、職業(yè)成年男性尿液中6種PAEs代謝物濃度與HOMA方法計算得到的胰島素抵抗之間呈正相關(guān)，證實環(huán)境PAEs暴露可能導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生。

除了流行病學(xué)調(diào)查，動物實驗的證據(jù)也證實EDCs暴露與糖尿病發(fā)病之間存在相關(guān)。Hoppe和Carey[21]采用14 mg·kg-1多溴聯(lián)苯醚(PBDE)對大鼠進(jìn)行染毒，測試表明染毒后胰島素刺激下的葡萄糖代謝能力顯著降低，表現(xiàn)出糖尿病癥狀。Alonso-Magdalena等[22]的研究表明，以10、100 μg·kg-1·d-1BPA和17β-雌二醇(E2)分別對小鼠進(jìn)行染毒，可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗，增加罹患糖尿病的風(fēng)險；Batista等[23]采用100 μg·kg-1·d-1BPA對小鼠短期染毒8 d，發(fā)現(xiàn)小鼠機(jī)體能量代謝減慢，可能誘發(fā)胰島素抵抗甚至2型糖尿病。Kamath和Rajini[24]以20和40 mg·kg-1·d-1的農(nóng)藥樂果對小鼠染毒1個月后，發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗并伴有胰腺損傷，出現(xiàn)糖尿病癥狀。

糖尿病的致病機(jī)理非常復(fù)雜，雖然流行病學(xué)和動物實驗證據(jù)均證實EDCs的暴露與糖尿病發(fā)生之間存在相關(guān)性，但其病理機(jī)制并不明確。現(xiàn)有的研究提出，EDCs可通過影響胰島素分泌、引發(fā)胰島素抵抗或其他的間接機(jī)制(如作用內(nèi)分泌系統(tǒng)、作用神經(jīng)系統(tǒng)等)誘發(fā)糖尿病[25-27]。其中，影響胰島素分泌是EDCs調(diào)節(jié)代謝，誘發(fā)糖尿病的重要作用機(jī)制[28]，這主要是由于胰島素是體內(nèi)唯一能夠降低血糖水平的激素，對維持體內(nèi)血糖平衡起著至關(guān)重要的作用，胰島素分泌異?？娠@著增加糖尿病風(fēng)險[20]。

2 環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物暴露影響胰島β細(xì)胞分泌胰島素

生物體內(nèi)的胰島素主要由胰島分泌，每個胰島包括5種約1 000～3 000個胰島細(xì)胞，其中數(shù)量最多的是具有胰島素合成和分泌功能的胰島β細(xì)胞；其次是合成和分泌胰高血糖素的胰島α細(xì)胞；另外，胰島中還存在比例相對較低的δ細(xì)胞和PP細(xì)胞，這2類細(xì)胞分別分泌釋放生長激素抑制激素和胰多肽；此外，還存在一種比例更低的ε細(xì)胞，在胰島中的主要作用是分泌生長激素釋放激素[29]。胰島β細(xì)胞對血液中營養(yǎng)物質(zhì)，特別是葡萄糖濃度的變化敏感，當(dāng)血糖濃度增加時，β細(xì)胞分泌釋放出胰島素，促進(jìn)外圍周邊組織(肝、肌肉和脂肪組織)攝取葡萄糖合成并存儲為糖原或甘油三酯，以降低血液中葡萄糖濃度[30]。

目前的研究證實EDCs可作用于β細(xì)胞，干擾胰島素分泌[31]，胰島β細(xì)胞已成為EDCs毒作用的重要靶位點(diǎn)。例如天然雌激素和人工合成的雌激素化合物已被證實可作用于胰島β細(xì)胞，調(diào)節(jié)胰島素分泌[31]。生理濃度的天然雌激素(E2)對β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可促進(jìn)胰島素分泌，具體表現(xiàn)為，生理濃度的E2能夠減少β細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞胰島素分泌功能[32]。細(xì)胞的增生與凋亡對于維持β細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定和功能非常重要，Contreras等[33]通過離體試驗證實E2能夠減少人胰島β細(xì)胞凋亡。May等[34]采用小鼠活體試驗進(jìn)一步證實，E2能夠拮抗鏈佐霉素(STZ)誘導(dǎo)的β細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞功能。除此之外，E2還能夠促進(jìn)β細(xì)胞胰島素合成與分泌。Alonso-Magdalena等[26]報道E2能夠調(diào)節(jié)成年大鼠β細(xì)胞胰島素分泌，E2暴露與胰島素分泌之間呈現(xiàn)顯著的劑量-效應(yīng)關(guān)系。E2還能夠增加胰島素的合成，E2暴露組中β細(xì)胞內(nèi)胰島素mRNA水平顯著高于對照組，證實E2能夠增加胰島素基因表達(dá)[35]。

一些人工合成的雌激素化合物，如BPA、己烯雌酚(DES)、PAEs、烷基酚等能夠模擬雌激素作用于β細(xì)胞，調(diào)節(jié)胰島素分泌[28,31]。Batista等[23]報道低濃度BPA(100 mg·kg-1BPA)暴露可促進(jìn)成年大鼠胰島素分泌并導(dǎo)致胰島素抵抗；BPA直接作用于β細(xì)胞，增加胰島素分泌，具有“高胰島素效應(yīng)(insulinotropic action)”。Song等[36]也報道了類似結(jié)果，佐證了低濃度BPA的高胰島素效應(yīng)。Soriano 等[37]比較低濃度BPA(環(huán)境相關(guān)劑量，1 nmol·L-1)對小鼠和人β細(xì)胞胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用，證實相同劑量下，BPA對人β細(xì)胞的高胰島效應(yīng)強(qiáng)于小鼠。Newbold等[38]報道DES，一種人工合成的雌激素化合物，染毒小鼠后，血清胰島素水平顯著提高，證實DES具有高胰島素效應(yīng)。Song等[36]采用離體試驗構(gòu)建了DES促進(jìn)小鼠β細(xì)胞胰島素分泌的劑量-效應(yīng)關(guān)系。一些烷基酚化合物，如辛基酚(OP)和壬基酚(NP)，低濃度(2.5 μg·L-1)下表現(xiàn)為促進(jìn)胰島素分泌，高濃度(250 mg·L-1)下表現(xiàn)為抑制胰島素分泌，呈現(xiàn)顯著的倒U型劑量-效應(yīng)關(guān)系[36]。一些PAEs，如鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)和鄰苯二甲酸苯基丁酯(BBP)，也被報道具有胰島素分泌干擾活性，但報道結(jié)果并不一致。Lin等[39]采用DEHP(1.25和6.25 mg·kg-1·d-1)染毒懷孕Wistar鼠，在孕期和哺乳期持續(xù)染毒，導(dǎo)致子代雄鼠血清胰島素水平顯著增加。但Gayathri等[40]則報道低濃度DEHP染毒小鼠導(dǎo)致血清胰島素水平顯著降低，停止染毒后胰島素水平恢復(fù)正常。該差異的產(chǎn)生可能與測試方法不同相關(guān)，例如模型動物不同，暴露時間不同，測試終點(diǎn)不同，化合物暴露濃度存在差異等。

除上述之外，一些其他的EDCs化合物也參與調(diào)節(jié)β細(xì)胞胰島素分泌。Novelli等[41]報道二惡英(TCDD)染毒離體小鼠胰島后，能夠顯著影響胰島分泌的胰島素含量，與對照組相比，胰島素分泌量減少。Piaggi等[42]的研究進(jìn)一步佐證TCDD染毒胰島細(xì)胞INS-1E后，顯著降低細(xì)胞成活率，導(dǎo)致大量細(xì)胞凋亡，具有分泌活性的細(xì)胞數(shù)量減少。有機(jī)磷農(nóng)藥(OPs)也可參與胰島素分泌調(diào)節(jié)，Ghafour-Rashidi等[43]將小鼠暴露于不同濃度(15、30、60 mg·kg-1)有機(jī)磷農(nóng)藥二嗪農(nóng)以及茶堿和西地那非中，研究證實上述3種化學(xué)物質(zhì)能夠調(diào)節(jié)小鼠胰島素分泌量，顯著減少小鼠體內(nèi)胰島素含量。Pournourmohammadi等[44]的研究也證實另一有機(jī)磷農(nóng)藥，馬拉松(Malathion)暴露活體小鼠后，能夠在一定程度上改變胰島分泌細(xì)胞形態(tài)，調(diào)節(jié)胰島素的分泌，在高糖或低糖與氯化鉀共同作用下，能夠降低胰島素的分泌量。

EDCs對β細(xì)胞的高胰島效應(yīng)可過度刺激胰島素信號途徑，導(dǎo)致β細(xì)胞損傷和胰島素抵抗，誘導(dǎo)2型糖尿病的發(fā)生[45]。以研究較多的BPA為例，研究發(fā)現(xiàn)BPA濃度為10-12～10-10mol·L-1時即可對胰島素分泌產(chǎn)生顯著影響，而該濃度水平與文獻(xiàn)報道人體BPA的暴露濃度水平相當(dāng)，表明環(huán)境BPA的暴露可能已經(jīng)影響到體內(nèi)胰島素的分泌，而胰島素的過度分泌可能導(dǎo)致代謝紊亂，引起胰島素抵抗，增加糖尿病風(fēng)險[46]。由此可見，EDCs通過對胰島素分泌的調(diào)節(jié)、對代謝系統(tǒng)的干擾，已成為一類影響人類健康的重要風(fēng)險物質(zhì)。

3 環(huán)境雌激素化合物干擾胰島素分泌潛在作用機(jī)理

經(jīng)典的葡萄糖刺激β細(xì)胞胰島素分泌的過程(glucose-stimulated insulin secretion, GSIS)可簡單描述為：葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GlUT2)進(jìn)入胰島β細(xì)胞，胞內(nèi)葡萄糖代謝使得三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)比值增大，ATP敏感的KATP+通道關(guān)閉，細(xì)胞去極化，導(dǎo)致電壓依賴性的Ca2+通道打開，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)而觸發(fā)含胰島素的囊泡釋放胰島素；其中，Ca2+對胰島素分泌起著關(guān)鍵的觸發(fā)作用[47]。

EDCs干擾胰島素分泌的作用機(jī)理研究已取得一定進(jìn)展，目前的研究主要集于環(huán)境雌激素化合物，包括天然雌激素和人工合成的雌激素化合物，干擾胰島素分泌的潛在作用機(jī)理方面。研究證實，環(huán)境雌激素化合物可通過雌激素受體(ERs)途徑，調(diào)節(jié)β細(xì)胞胰島素合成[48]。已有證據(jù)證明，雌激素受體，包括雌激素核受體和膜受體參與調(diào)節(jié)胰島素的分泌。雌激素核受體是屬于甾體激素受體(steroid hormone receptor, SHR)超家族的成員，位于腦漿與胞核內(nèi)，可與其天然雌激素配體17-β雌二醇(E2)結(jié)合，發(fā)生變構(gòu)形成二聚體，然后與受體反應(yīng)元件(estrogen response element, ERE)結(jié)合，刺激靶基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)雌激素促進(jìn)細(xì)胞正常增生，分化和維持正常的生理功能[49]。雌激素核受體包含2種亞型：ERα和ERβ。研究證實2種雌激素核受體都可能參與環(huán)境化合物胰島素分泌調(diào)節(jié)。此外一類新的雌激素受體，非典型性膜雌激素受體(non-classical membrane, ncmER)也被報道參與到胰島素分泌調(diào)節(jié)中。ncmER其作用途徑與傳統(tǒng)雌激素核受體稍顯不同：雌激素可以通過ncmER快速激活細(xì)胞內(nèi)的第二信號系統(tǒng)，間接調(diào)節(jié)一系列基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素[50]。G蛋白耦聯(lián)受體(G protein-coupled estrogen receptor, GPR30)又稱G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(GPER)，是一種新型的膜雌激素受體，能與雌激素特異性結(jié)合并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)；研究證實GPER能夠參與胰島素的分泌調(diào)節(jié)[51]。

3.1 天然雌激素通過雌激素核、膜受體途徑調(diào)節(jié)胰島素分泌

E2是典型的天然雌激素，目前研究證實E2可通過雌激素核、膜受體途徑調(diào)節(jié)胰島素分泌。Wong等[48]報道E2可通過非經(jīng)典的ERα受體作用途徑參與調(diào)節(jié)胰島素的生物合成，其作用途徑可簡單描述為：E2結(jié)合細(xì)胞核外ERα，激活蛋白激酶ERK1/2途徑，上調(diào)胰島素基因insulin表達(dá)(見圖1)。小鼠暴露于E2后，加入PPT(propylpyrazole triol，雌激素受體α特異性激動劑)，能夠顯著提高體內(nèi)胰島素水平，且伴隨有較高的胰島素mRNA水平[26]。ERαKO(ERα基因缺陷型)小鼠模型進(jìn)一步佐證非經(jīng)典的ERα受體作用途徑是E2調(diào)節(jié)胰島素合成的主要途徑[52]。此外，文獻(xiàn)報道E2還可通過ERα途徑影響β細(xì)胞的增殖與凋亡。例如E2通過ERα途徑調(diào)節(jié)β細(xì)胞凋亡，ERαKO小鼠胰島β細(xì)胞易受氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡以及胰島素分泌不足[34]。

此外，E2還可通過ERβ途徑影響Ca2+通道，調(diào)節(jié)胰島素分泌。其作用機(jī)理可能為：E2結(jié)合ERβ形成二聚體，二聚體激活心房利鈉肽受體A(GC-A)，增加Ca2+濃度，刺激β細(xì)胞分泌胰島素[53](見圖1)。經(jīng)ERβ受體特異性激動劑DPN(2,3-bis(4-hydroxyphenyl)propionitrile)暴露的小鼠體內(nèi)Ca2+以及胰島素水平顯著高于對照組；在敲除ERβ基因后，經(jīng)DPN暴露的小鼠Ca2+濃度以及胰島素水平與對照組相比無顯著變化，證實了ERβ在胰島素分泌調(diào)節(jié)中的重要作用[37]。

已有文獻(xiàn)還比較了ERα和ERβ對胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用。Barros等[54]報道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4 (Glut-4)作為主要的葡萄糖運(yùn)載體，是細(xì)胞攝取葡萄糖的主要限速因子，在ERαKO小鼠體內(nèi)檢測到Glut-4含量顯著降低；在ERβKO(ERβ基因缺陷型)小鼠體內(nèi)，Glut-4含量無顯著變化，證實Glut-4在細(xì)胞膜上的表達(dá)依賴于ERα受體，通過調(diào)節(jié)Glut-4可直接影響胰島素的分泌。除此之外，利用ERαKO和ERβKO小鼠模型，證實在E2暴露情況下，ERα較ERβ對胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用更為顯著[54]。

綜上所述，在E2的作用下，ERα能夠參與調(diào)節(jié)胰島素的分泌量，并且對胰島素β細(xì)胞具有保護(hù)作用；而ERβ主要是通過調(diào)控與胰島素分泌相關(guān)的信號信使實現(xiàn)胰島素的快速釋放。

除此之外，E2還可通過新型受體GPER，調(diào)節(jié)胰島素合成。GPER是一種功能性膜受體，能夠與E2特異性結(jié)合。Sharma等[55]研究證實E2能夠結(jié)合GPER，使Ca2+信號強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，胰島素含量顯著增加(見圖1)。人工合成的GPER特異性配體G-1能夠模擬E2刺激胰島素合成，其作用機(jī)理可簡單描述為G-1結(jié)合GPER，激活烏苷酸環(huán)化酶(GC)，增加Ca2+濃度，促進(jìn)胰島素合成[35]。Kumar等[51]報道E2或G-1的存在能夠分別增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)以及磷酸酰肌醇(PI)的濃度，增加胰島素分泌；當(dāng)添加雌激素拮抗劑ICI182780與E2或G-1共同暴露后，高胰島素效應(yīng)消失，胰島素分泌量與空白對照相比無顯著變化；而當(dāng)僅加入ICI182 780時，胰島素分泌量顯著降低，低于空白對照組，可見，GPR30可介導(dǎo)E2或G-1對胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用。此外，Liu等[56]還報道GPER在防止β細(xì)胞凋亡方面起著重要的作用，其特異性配體G-1能夠模擬E2，減少胰島β細(xì)胞凋亡[35]。對于其他的天然雌激素如雌酮、雌三醇目前的研究報道較少。

圖1 β-雌二醇(E2)調(diào)節(jié)胰島素分泌作用途徑注：ERα、ERK1/2、ERβ、GC-A、cGMP、PKG、GPER、GC分別代表雌激素受體α、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、雌激素受體β、鳥苷酸環(huán)化酶 A、環(huán)磷酸鳥苷、蛋白激酶G、G蛋白偶聯(lián)雌激素受體、鳥苷酸環(huán)化酶。Fig. 1 Pathways of regulation of insulin secretion by 17β-Estradiolum (E2)Note: ERα, ERK1/2, ERβ, GC-A, cGMP, PKG, GPER and GC denote estrogen receptor α, extracellular signal regulated kinase1/2, estrogen receptor β, guanylate cyclase-A, cyclic guanosine monophosphate, protein kinase G, G-protein coupled estrogen receptor, guanylate cyclase.

3.2 人工合成的雌激素化合物干擾胰島素分泌作用機(jī)理

與E2類似，人工合成的雌激素化合物BPA，具有高胰島素效應(yīng)，也可通過雌激素受體途徑調(diào)節(jié)胰島素合成以及β細(xì)胞凋亡，實現(xiàn)對胰島素分泌的調(diào)節(jié)。研究表明，BPA能夠結(jié)合ERα，激活ERK1/2激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過非經(jīng)典的ERα受體作用途徑影響胰島素合成[48]。BPA還能夠與GPER結(jié)合，改變ATP/ADP，增加胞內(nèi)Ca2+濃度，促進(jìn)胰島素合成[57]。Wei等[58]報道BPA暴露可調(diào)節(jié)胰腺十二指腸同源盒基因(pdx1)表達(dá)，該基因具有促進(jìn)β細(xì)胞增殖以及抑制其凋亡的作用。

BPA是目前研究最多的具有胰島素分泌干擾活性的類雌激素化合物，可通過模擬天然雌激素作用雌激素受體，干擾胰島素分泌。其他具有高胰島素效應(yīng)的人工合成的雌激素化合物，如辛基酚和壬基酚，其胰島素分泌干擾作用機(jī)理的報道較少。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物除了通過雌激素受體途徑干擾胰島素分泌外，還有研究表明胰腺中存在雄激素受體(AR)[59]，雄激素與雄激素受體結(jié)合后，可以通過轉(zhuǎn)錄活化下游基因，促進(jìn)pdx1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-2(Glut-2)蛋白表達(dá)和ERK1/2活性增加，產(chǎn)生促胰島素分泌效應(yīng)[60]。因此，EDCs可能通過AR途徑調(diào)節(jié)胰島素分泌。此外，一些文獻(xiàn)報道EDCs還可通過芳香烴受體(AhR)途徑、甲狀腺素受體(TR)途徑和糖皮質(zhì)激素受體(GR)途徑干擾胰島β細(xì)胞分泌胰島素[61-62]。除了受體途徑，一些EDCs還可通過氧化應(yīng)激途徑作用胰島β細(xì)胞，干擾胰島素分泌[63-64]，但相關(guān)報道較少，研究還有待深入?？傊?，對于EDCs干擾胰島素分泌潛在作用機(jī)理的研究工作才剛剛起步，還有很多問題亟待研究解決。

4 展 望

綜上所述，糖尿病作為一種典型的內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病，患病人群數(shù)量眾多，同時作為一種終身性、全身性疾病，治愈難度相對較大；威脅糖尿病患者的嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，更是給患者及其家庭、社會造成嚴(yán)重影響和負(fù)擔(dān)。因此，研究糖尿病的發(fā)病機(jī)理，對于預(yù)防糖尿病、控制糖尿病發(fā)病率具有重要意義。本文主要從環(huán)境角度，通過流行病學(xué)調(diào)查建立環(huán)境內(nèi)分泌干擾物暴露與糖尿病發(fā)病之間的相關(guān)性，證實環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物暴露對胰島β細(xì)胞胰島素分泌的調(diào)節(jié)作用及其可能的作用機(jī)制，為現(xiàn)階段糖尿病的防治提供參考，也為環(huán)境毒理學(xué)的研究提供新方向。

[1] 李劍, 馬梅, 王子健. 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的作用機(jī)理及其生物檢測方法[J]. 環(huán)境監(jiān)控與預(yù)警, 2010, 2(3): 18-25

Li J, Ma M, Wang Z J. Action mechanisms and bioassays of environmental endocrine disrupting chemicals [J]. Environmental Monitoring and Forewarnming, 2010, 2(3): 18-25 (in Chinese)

[2] 劉先利, 劉彬, 鄧南圣. 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物研究進(jìn)展[J]. 上海環(huán)境科學(xué), 2003, 22(1): 57-62

Liu X L, Liu B, Deng N S. Study progress of environmental endocrine disruptors [J]. Shanghai Environmental Sciences 2003, 22(1): 57-62 (in Chinese)

[3] Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon J P, Giudice L C, et al. Endocrine-disrupting chemicals: An Endocrine Society scientific statement [J]. Endocrine Reviews, 2009, 30(4): 293-342

[4] Alonso-Magdalena P, Quesada I, Nadal A. Endocrine disruptors in the etiology of type 2 diabetes mellitus [J]. Nature Reviews Endocrinology, 2011, 7(6): 346-353

[5] 代慶紅, 王忠東. 中國糖尿病的現(xiàn)狀調(diào)查[J]. 中國醫(yī)學(xué)指南, 2011, 9(13): 206-208

[6] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中國糖尿病雜志, 2012, 20(1): 1-37

[7] Williams E D, Tapp R J, Magliano D J, et al. Health behaviors, socioeconomic status and diabetes incidence: The Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study [J]. Diabetologia, 2010, 53(12): 2538-2545

[8] Finucane M M, Stevens G A, Cowan M J, et al. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: Systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country years and 9.1 million participants [J]. Lancet, 2011, 377(9765): 557-567

[9] Zimmet P, Alberti K G M M, Shaw J, et al. Global and societal implications of the diabetes epidemic [J]. Nature, 2001, 414(6865): 782-787

[10] Carpenter D O. Environmental contaminants as risk factors for developing diabetes [J]. Reviews on Environmental Health, 2008, 23(1): 59-74

[11] vom Saal F S, Myers J P. Bisphenol A and risk of metabolic disorders [J]. The Journal of the American Medical Association, 2008, 300(11): 1353-1355

[12] Rignell-Hydbom A, Lidfeldt J, Kiviranta H, et al. Exposure to p,p'-DDE: A risk factor for type 2 diabetes [J]. PLoS one, 2009, 4: e7503

[13] Lin C Y, Chen P C, Lin Y C, et al. Association among serum perfluoroalkyl chemicals, glucose homeostasis, and metabolic syndrome in adolescents and adults [J]. Diabetes Care, 2009, 34(7): 702-707

[14] Lim J S, Lee D H, Jacobs D R Jr, et al. Association of brominated flame retardants with diabetes and metabolic syndrome in the U.S. population, 2003-2004 [J]. Diabetes Care, 2008, 31(9): 1802-1807

[15] Park S K, Son H K, Lee S K, et al. Relationship between serum concentrations of organochlorine pesticides and metabolic syndrome among non-diabetic adults [J]. Journey of Preventive Medicine and Public Health, 2010, 43(1): 1-8

[16] Lee D H, Lee I K, Song K, et al. A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: Results from the National Health and Examination Survey 1999-2002 [J]. Diabetes Care, 2006, 29 (7): 1638-1644

[17] Everett C J, Frithsen I, Player M. Relationship of polychlorinated biphenyls with type 2 diabetes and hypertension [J]. Journal of Environmental Monitoring, 2011, 13(2): 241-251

[18] Uemura H, Arisawa K, Hiyoshi M. Prevalence of metabolic syndrome associated with body burden levels of dioxin and related compounds among Japan's general population [J]. Environmental Health Perspectives, 2009, 117(4): 568-573

[19] Lang I A, Galloway T S, Scarlett A, et al. Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults [J]. The Journal of the American Medical Association, 2008, 300(11): 1303-1310

[20] Stahlhut R W, van Wijngaarden E, Dye T D, et al. Concentrations of urinary phthalate metabolites are associated with increased waist circumference and insulin resistance in adult U.S. males [J]. Environmental Health Perspectives, 2007, 115(6): 876-882

[21] Hoppe A A, Carey G B. Polybrominated diphenyl ethers as endocrine disruptors of adipocyte metabolism [J]. Obesity, 2007, 15(12): 2942-2950

[22] Alonso-Magdalena P, Morimoto S, Ripoll C, et al. The estrogenic effect of bisphenol A disrupts pancreatic beta-cell function in vivo and induces insulin resistance [J]. Environmental Health Perspectives, 2006, 114(1): 106-112

[23] Batista T M, Alonso M P, Vieira E, et al. Short -term treatment with bisphenol-A leads to metabolic abnormalities in adult male mice [J]. PloS one, 2012, 7(3): e33814

[24] Kamath V, Rajini P S. Altered glucose homeostasis and oxidative impairment in pancreas of rats subjected to dimethoate intoxication [J]. Toxicology, 2007, 231(2 3):137-146

[25] Muoio D M, Newgard C B. Molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and β-cell failure in type 2 diabetes [J]. Nat Rev, 2008, 9: 193-205

[26] Alonso-Magdalena P, Ropero A B, Carrera M P, et al. Pancreatic insulin content regulation by the estrogen receptor ERα [J]. PLoS oNE, 2008, 3(4): e2069

[27] Hectors T L M, Vanparys C, van der Ven K, et al. Environmental pollutants and type 2 diabetes: A review of mechanisms that can disrupt beta cell function [J]. Diabetologia, 2011, 54(6): 1273-1290

[28] Nadal A, Alonso-Magdalena P, Soriano S, et al. The pancreatic beta-cell as a target of estrogens and xenoestrogens: Implications for blood glucose homeostasis and diabetes [J]. Molecular and Cellular Endocrinology, 2009, 304(1-2): 63-68

[29] Prado C L, Pugh-Bemard A E, Elghazi L, et al. Ghrelin: Cells replace insulin-producing beta cells in two mouse models of pancreas development [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2004, 101(9): 2924-2929

[30] Rutter G A. Nutrient-secretion coupling in the pancreatic islet β-cell: Recent advances [J]. Molecular Aspects of Medicine, 2001, 22(6): 247-284

[31] Chen J Q, Brown T R, Russo J. Regulation of energy metabolism pathways by estrogens and estrogenic chemicals and potential implications in obesity associated with increased exposure to endocrine disruptors [J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2009, 1793(7): 1128-1143

[32] Louet J F, LeMay C, Mauvais-Jarvis F. Antidiabetic actions of estrogen: Insights from humans and genetic mouse models [J]. Current Atherosclerosis Reports, 2004, 6(3): 180-185

[33] Contreras J L, Smyth C A, Bilbao G, et al. 17beta-Estradiol protects isolated human pancreatic islets against proinflammatory cytokine-induced cell death: Molecular mechanisms and islet functionality [J]. Transplantation, 2002, 74(9): 1252-1259

[34] May C L, Chu K, Hu M, et al. Estrogens protect pancreatic β-cells from apoptosis and prevent insulin-deficient diabetes mellitus in mice [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(24): 9232-9237

[35] Balhuizen A, Kumar R, Amisten S, et al. Activation of G protein-coupled receptor 30 modulates hormone secretion and counteracts cytokine-induced apoptosis in pancreatic islets of female mice [J]. Molecular and Cellular Endocrinology, 2010, 320(1 2): 16-24

[36] Song L, Xia W, Zhou Z, et al. Low-level phenolic estrogen pollutants impair islet morphology and β-cell function in isolated rat islets [J]. Journal of Endocrinology, 2012, 215(2): 303-311

[37] Soriano1 S, Alonso-Magdalena1 P, García-Areívalo M, et al. Rapid insulinotropic action of low doses of bisphenol-A on mouse and human islets of Langerhans: Role of estrogen receptor β [J]. PLoS one, 2012, 7(2): e31109

[38] Newbold R R. Developmental exposure to endocrine disruptors and the obesity epidemic [J]. Reproductive Toxicology, 2007, 23(3): 290-296

[39] Lin Y, Wei J, Li Y, et al. Developmental exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate impairs endocrine pancreas and leads to long-term adverse effects on glucose homeostasis in the rat [J]. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 2011, 301(3): 527-538

[40] Gayathri N S, Dhanya C R, Indu A R, et al. Changes in some hormones by low doses of di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP), a commonly used plasticizer in PVC blood storage bags and medical tubing [J]. Indian Journal of Medical Research, 2004, 119(4): 139-144

[41] Novelli M, Piaggi S, Tata V D. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced impairment of glucose-stimulated insulin secretion in isolated rat pancreatic islets [J]. Toxicology Letters, 2005, 156(2): 307-314

[42] Piaggi S, Novelli M, Martino L, et al. Cell death and impairment of glucose-stimulated insulin secretion induced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in the β-cell line INS-1E [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2007, 220(3): 333-340

[43] Ghafour-Rashidi Z, Dermenaki-Farahani E, Aliahmadi A, et al. Protection by cAMP and cGMP phosphodiesterase inhibitors of diazinon-induced hyperglycemia and oxidative/nitrosative stress in rat Langerhans is lets cells: Molecular evidence for involvement of non-cholinergic mechanisms [J]. Pesticide Biochemistry Physiology, 2007, 87(3): 261-270

[44] Pournourmohammadi S, Ostad S N, Azizi E, et al. Induction of insulin resistance by malathion: Evidence for disrupted islets cells metabolism and mitochondrial dysfunction [J]. Pesticide Biochemistry Physiology, 2007, 88(3): 346-352

[45] Livingstone C, Collison M. Sex steroids and insulin resistance [J]. Clinical Science, 2002, 102(2): 151-166

[46] Zsarnovszky A, Le H H, Wang H S, et al. Ontogeny of rapid estrogen-mediated extracellular signal-regulated kinase signaling in the rat cerebellar cortex: Potent nongenomic agonist and endocrine disrupting activity of the xenoestrogen bisphenol A [J]. Endocrinology, 2005, 146(12): 5388-5396

[47] 董永明, 張銘, 林顯光, 等. 鈣離子信號對胰島素分泌的調(diào)控[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2008, 8(5): 937-939

Dong Y M, Zhang M, Lin X G, et al. The mechanism of calcium signaling regulating insulin secretion [J]. Progress in Modern Biomedicine, 2008, 8(5): 937-939 (in Chinese)

[48] Wong W P, Tiano J P, Liu S, et al. Extranuclear estrogen receptor-alpha stimulates Neuro D1 binding to the insulin promoter and favors insulin synthesis [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2010, 107(29): 13057-13062

[49] 趙曉民, 徐小明. 雌激素受體及其作用機(jī)制[J]. 西北農(nóng)林科技大學(xué)學(xué)報: 自然科學(xué)版, 2004, 32(12): 154-158

Zhao X M, Xu X M. Estrogen receptor and its molecular mechanism [J]. Journal of Northwest A&F University (Natural Science Edition), 2004, 32(12): 154-158 (in Chinese)

[50] Chetana M R, Daniel F C, Larry A S, et al. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling [J]. Science, 2005, 307(5715): 1625-1630

[51] Kumar R, Balhuizen A, Amisten S, et al. Insulinotropic and antidiabetic effects of 17beta-estradiol and the GPR30 agonist G-1 on human pancreatic islets [J]. Endocrinology, 2011, 152(7): 2568-2579

[52] Park C J, Zhao Z, Glidewell-Kenney C, et al. Genetic rescue of nonclassical ERalpha signaling normalizes energy balance in obese ERalpha-null mutant mice [J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(2): 604-612

[53] Soriano S, Ropero B A, Alonso-Magdalena P, et al. Rapid regulation of KATPchannel activity by 17β-estradiol in pancreatic β-cells involves the estrogen receptor β and the atrial natriuretic peptide receptor [J]. Molecular Endocrinology, 2009, 23(12): 1973-1982

[54] Barros R P, Machado U F, Warner M, et al. Muscle GLUT4 regulation by estrogen receptors ERβ and ERα [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(5): 1605-1608

[55] Sharma G, Prossnitz E R. Mechanisms of estradiol-induced insulin secretion by the G protein-coupled estrogen receptor GPR30/GPER in pancreatic beta-cells [J]. Endocrinology, 2011, 125(8): 3030-3039

[56] Liu S, Le May C, Wong W P, et al. Importance of extranuclear estrogen receptor-and membrane G protein-coupled estrogen receptor in pancreatic islet survival [J]. Diabetes, 2009, 58(10): 2292-2302

[57] Quesada I, Fuentes E, Viso-leon M C, et al. Low doses of the endocrine disruptor bisphenol-A and the native hormone 17β-estradiol rapidly activate transcription factor CREB [J]. Federation of American Societies for Experimental Biology, 2002, 16(12): 1671-1673

[58] Wei J, Lin Y, Li Y, et al. Perinatal exposure to bisphenol A at reference dose predisposes offspring to metabolic syndrome in adult rats on a high-fat diet [J]. Endocrinology, 2011, 152(8): 1-12

[59] Diaz-Sanchez V, Morimoto S, Morales A, et al. Androgen receptor in the rat pancreas: Genetic expression and steroid regulation [J]. Pancreas, 1995, 11(3): 241-245

[60] 崔玉倩. 睪酮對胰島β-細(xì)胞胰島素分泌和凋亡的影響及機(jī)制[D]. 濟(jì)南: 山東大學(xué), 2012: 3-5

Cui Y Q. Effects and mechanisms of testosterone on glucose stimulated insulin secretion and cell apoptosis in β-cells [D]. Jinan: Shandong University, 2012: 3-5 (in Chinese)

[61] Fujiyoshi P T, Michalek J E, Matsumura F. Molecular epidemiologic evidence for diabetogenic effects of dioxin exposure in U.S. Air force veterans of the Vietnam war [J]. Environmental Health Perspectives, 2006, 114(11): 1677-1683

[62] Sargis R M, Johnson D N, Choudhury R A, et al. Environmental endocrine disruptors promote adipogenesis in the 3T3-L1 cell line through glucocorticoid receptor activation [J]. Obesity, 2010, 18(7): 1283-1288

[63] Izquierdo-Vega J A, Soto C A, Sanchez-Pena L C, et al. Diabetogenic effects and pancreatic oxidative damage in rats subchronically exposed to arsenite [J]. Toxicology Letters, 2006, 160(2): 135-142

[64] Chen Y W, Huang C F, Tsai K S, et al. Methylmercury induces pancreatic beta-cell apoptosis and dysfunction [J]. Chemical Research in Toxicology, 2006, 19(8): 1080-1085

◆

PotentialMechanismsofEffectsofEnvironmentalEndocrineDisruptingChemicalsonDisruptingInsulinSecretion

Han Shaolun1, Li Jian1,*, Wang Zijian2

1. Engineering Research Center of Groundwater Pollution Control and Remediation of Ministry of Education, College of Water Science, Beijing Normal University, Beijing 100875, China 2. Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China

11 September 2013accepted11 November 2013

The increasing incidence of diabetes has attracted worldwide attention. The epidemiological survey shows significant correlation between increased incidence of diabetes and the rising use of environmental endocrine disrupting chemicals (EDCs). EDCs may increase the risk of diabetes, thus a dangerous factor causing diabetes. Under such background, this article reviewed the epidemiological relation between exposure of EDCs and outbreak of diabetes, the insulin-secretion regulation of EDCs in pancreatic β cells, its insulinotropic effects and potential action mechanisms. All of these suggest the importance of EDCs in inducing diabetes through its action mechanism of insulin-secretion regulation.

environmental endocrine disrupting chemicals; mechanisms; diabetes mellitus; insulin; estrogen receptor

國家自然科學(xué)青年基金(41001351)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金資助課題(20100003120024)

韓紹倫(1988-)，男，碩士，研究方向為生態(tài)毒理學(xué)，E-mail: hansl8804@hotmail.com；

*通訊作者(Corresponding author)，E-mail: lijian@bnu.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20130911002

韓紹倫，李劍, 王子健. 環(huán)境內(nèi)分泌干擾化合物干擾胰島素分泌潛在作用機(jī)理[J]. 生態(tài)毒理學(xué)報, 2014, 9(2): 181-189

Han S L, Li J, Wang Z J. Potential mechanisms of effects of environmental endocrine disrupting chemicals on disrupting insulin secretion [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2014, 9(2): 181-189 (in Chinese)

2013-09-11錄用日期2013-11-11

1673-5897(2014)2-181-09

X171.5

A

李劍(1980—)，女，環(huán)境科學(xué)博士，副教授，主要研究方向為生態(tài)毒理學(xué)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇。