FOLFOX4方案治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心Ⅱ期臨床研究

羅蘭云

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，成都 610072）

原發(fā)性肝癌作為一種臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)我國(guó)廣大人民群眾的身心健康造成了較大危害，而90%以上的原發(fā)性肝癌都是原發(fā)性肝細(xì)胞癌，它具有病死率高、進(jìn)展快和病程短等特點(diǎn)［1］。手術(shù)切除是原發(fā)性肝細(xì)胞癌首選治療方法，但肝細(xì)胞癌早期發(fā)現(xiàn)率較低，惡性程度較高，絕大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或已達(dá)局部晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，與此同時(shí)，他們的病灶多為多發(fā)性癌結(jié)節(jié)，不能采取手術(shù)切除的方式，常用的姑息治療手段就是系統(tǒng)化療。本文就FOLFOX4方案治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心Ⅱ期進(jìn)行臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2012年3月～2013年4月收治的晚期肝細(xì)胞癌患者100例，女45例，男55例，年齡最大76歲，最小25歲，平均年齡（50.5±13.3）歲。基于國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2010年第7版肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，患者均為Ⅱ期。肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)70例，B級(jí)30例，腫瘤大小為2.0cm×3.0cm×1.5cm～15.0cm×19.0cm×16.0cm。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：1）門(mén)靜脈主干非完全阻塞，腫瘤面積占肝臟70%以下；2）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，Karnofsky評(píng)分均＞70分；3）病理確診為肝細(xì)胞癌；4）無(wú)化療禁忌證，如門(mén)靜脈主干完全癌栓、主要臟器功能障礙等；5）手術(shù)前未行任何新輔助治療。所有患者隨機(jī)分為觀察組（50例）和對(duì)照組（50例）。觀察組女22例，男28例，年齡最大76歲，最小27歲，平均年齡（50.8±11.3）歲；對(duì)照組女23例，男27例，年齡最大74歲，最小25歲，平均年齡（50.1±12.1）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組病例均采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管到肝總動(dòng)脈行診斷性造影，根據(jù)病灶供血解剖學(xué)特點(diǎn)，采用超選擇性插管技術(shù)將導(dǎo)管盡量深入地插入靶血管［2］。

對(duì)照組行常規(guī)TACE術(shù)治療，采用常溫化療灌注、常溫碘油＋MMC混合乳劑栓塞，常規(guī)明膠海棉顆粒栓塞，術(shù)后采用抗感染、止吐和水化等對(duì)癥處理?；诨颊叩呐R床癥狀、耐受性、治療反應(yīng)、肝腎功能和血常規(guī)等情況合理確定重復(fù)TACE治療的次數(shù)，通常2～6次 ，每次間隔1～2個(gè)月。觀察組在此基礎(chǔ)上采用FOLFOX4方案治療，即：第1天靜脈滴注85mg·m－2奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051985，保定三九濟(jì)世生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），滴注時(shí)間持續(xù)2h；第1、2天靜脈滴注200mg·m－2亞葉酸鈣（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080718，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)），滴注時(shí)間持續(xù)2h；第1、2天靜脈推注400mg·m－25-氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H3102593，上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)），然后再持續(xù)靜脈滴注22h5－氟尿嘧啶，劑量控制在600 mg·m－2，每2w為1個(gè)周期，連續(xù)3個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

基于美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）療效評(píng)價(jià)實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）修訂版［2］來(lái)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解：全部的目標(biāo)病灶動(dòng)脈增強(qiáng)顯影都已經(jīng)消失；部分緩解：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小20%～29%；疾病進(jìn)展：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮?。?0%?？傆行蕿椴糠志徑猓耆徑猓?］。

AFP值：對(duì)術(shù)后1個(gè)月及術(shù)前AFP值進(jìn)行測(cè)定，明顯下降：AFP值下降＞50%；中度下降：AFP值下降20%～50%；輕度下降：AFP值下降＜20%；升高：AFP值升高［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效

觀察組患者總有效率92%，對(duì)照組患者總有效率70%，兩組患者總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。

2.2 生存情況

觀察組3個(gè)月和12個(gè)月后生存率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者6個(gè)月后生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表2）。

2.3 血清AFP水平下降情況比較

觀察組血清AFP水平總下降率（90%）明顯高于對(duì)照組（64%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

表1 近期臨床療效［n（%）］

表2 生存情況［n（%）］

表3 血清AFP水平下降情況比較［n（%）］

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者都出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，如手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、消化道癥狀和骨髓抑制等，但發(fā)生例數(shù)相近，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且都不嚴(yán)重，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，都處于耐受范圍。

3 討論

常規(guī)TACE術(shù)是治療晚期肝癌最有效的、首選的方法之一，TACE一方面既能夠降低化療藥物的全身毒性，又能夠給予患者較高的腫瘤局部化療藥物濃度；另一方面，它還能夠阻滯腫瘤血供、增加化療藥物接觸時(shí)間，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞缺氧、缺血，最終讓腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死。但TACE術(shù)也存在著臨床療效和血清AFP水平下降率不高等問(wèn)題，且術(shù)后很容易出現(xiàn)全身復(fù)發(fā)或局部復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，總體生存率低?；煼桨改軌蚪档湍[瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使患者的生存率大大提高。但肝細(xì)胞癌對(duì)于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類(lèi)藥物原發(fā)耐藥，有效率低，且國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直都沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的化療肝細(xì)胞癌的方案和藥物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期、國(guó)際多中心的臨床研究（EACH研究）［3］結(jié)果表明：與單藥阿霉素相比，由5氟尿嘧啶、LV（亞葉酸鈣）和OXA（奧沙利鉑）所組成的FOLFOX4方案在治療肝細(xì)胞癌的無(wú)復(fù)發(fā)生存期、有效率方面優(yōu)勢(shì)明顯，且還可能會(huì)延長(zhǎng)患者生存期。FOLFOX4方案因此被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》（中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)）收錄，推薦用于晚期肝細(xì)胞癌治療［4］。

在系統(tǒng)化療晚期肝細(xì)胞癌中，順鉑是最為常用的藥物之一，其抗瘤活性強(qiáng)，但肝腎毒性大，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存治療。而奧沙利鉑的作用效果、作用機(jī)制與順鉑類(lèi)似，但細(xì)胞毒作用更強(qiáng)、更快，抗瘤譜擴(kuò)大，抗瘤活性增強(qiáng)，且肝腎毒性及血液學(xué)毒性很?。?］。將奧沙利鉑與5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)用，效果較佳。本研究表明：在不增加不良反應(yīng)的前提下，F(xiàn)OLFOX4方案治療晚期肝細(xì)胞癌的近期臨床療效、生存情況和血清AFP水平下降情況均明顯優(yōu)于單純采用常規(guī)TACE術(shù)治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？傊?，對(duì)于晚期肝細(xì)胞癌患者而言，F(xiàn)OLFOX4方案治療臨床療效較佳，安全可靠，可以提高患者的生存質(zhì)量，不會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］Sasaki A，Lwashita Y，Shibata K，etal.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Surg Oncol，2006，32（7）：773-779.

［2］Fakih MG.S-fluoi1leucovorin and oxaliplatin（FOLFox）in the treatment of metastatic colon cancer with severeliver dysfunction［J］.Oncology，2004，67（3-4）：222.

［3］Ikeda M，Okusaka T，Ueno H，et a1.A phase II trial of continuous infusion of 5-fluomuracil，mitoxantrone，and cisplatin for metastatic hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，2013，66（11）：450-453.

［4］高德榮，韓雅玲，溫珍平，等.門(mén)冬氨酸鉀鎂與葡萄糖酸鈣聯(lián)用防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2007，15（3）：417-418.

［5］楊朝旭，秦叔連.奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌的臨床研究進(jìn)展［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15（9）；845-855.