芬太尼在新生兒鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用分析

朱曉云

近年來(lái)，新生兒疼痛日益受到關(guān)注，引起臨床對(duì)新生兒藥物鎮(zhèn)痛干預(yù)的重視，尤其是在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，機(jī)械通氣帶來(lái)的疼痛反應(yīng)不僅大大影響到患兒的依從性，而且本身作為一種刺激源會(huì)滋生新的危險(xiǎn)因素，如對(duì)疾病順利轉(zhuǎn)歸、長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等造成潛在的不良后果。據(jù)報(bào)道，在新生兒機(jī)械通氣手術(shù)中使用常規(guī)阿片類(lèi)藥物如嗎啡、芬太尼等藥物可有效減輕疼痛，并改善預(yù)后[1]。目前芬太尼已開(kāi)始廣泛應(yīng)用于新生兒手術(shù)鎮(zhèn)痛，在行為學(xué)評(píng)分、應(yīng)激激素水平等指標(biāo)上表現(xiàn)優(yōu)于另一類(lèi)阿片藥物嗎啡。鑒于阿片類(lèi)藥物主要用于機(jī)械通氣新生兒鎮(zhèn)痛，本研究探討芬太尼在機(jī)械通氣新生兒鎮(zhèn)痛中的效果及不良反應(yīng)，旨在為新生兒鎮(zhèn)痛中如何更為合理、有效使用阿片類(lèi)藥物提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月-2011年2月在湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)室出生24h內(nèi)的78例經(jīng)胸部X線片檢查確診為呼吸窘迫綜合征(NRDS)新生兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床癥狀和胸部X線片檢查確診為NRDS早產(chǎn)兒，出生當(dāng)時(shí)即行機(jī)械通氣，且持續(xù)時(shí)間＞72h，出生體質(zhì)量＞1000g，初始新生兒疼痛評(píng)分量表(N-PASS)評(píng)分＞3分。排除顱內(nèi)出血、新生兒缺氧缺血性腦病及顱內(nèi)感染等合并意識(shí)障礙，先天性遺傳代謝性疾病、先天性畸形，有使用過(guò)其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛劑和肌松劑者。隨機(jī)分為觀察組40例和對(duì)照組38例。觀察組40例患者中，男21例，女19例，平均體質(zhì)量為（3.2±0.4）kg，平均N-PASS評(píng)分為（6.8±0.3）分；對(duì)照組38例患者中，男21例，女19例，平均出生時(shí)間為（15.2±1.6）h，平均體質(zhì)量為（3.0±0.5）kg，平均N-PASS評(píng)分為（6.5±0.5）分。兩組在性別、體質(zhì)量、N-PASS評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 觀察組給予芬太尼鎮(zhèn)痛治療，對(duì)照組給予安慰劑處理。

1.2.1 設(shè)備及試劑 選用美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)的血清皮質(zhì)醇測(cè)定儀、Access Immunoassay System及試劑盒。枸櫞酸芬太尼注射液使用宜昌人富藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：080716，規(guī)格 0.1mg，2ml/支。

1.2.2 使用方法 兩組均在氣管插管5min后行N-PASS表評(píng)分，將評(píng)分＞3分病例納入，單獨(dú)搭建一條靜脈通道。觀察組靜脈滴注芬太尼注射液，加入5%葡萄糖溶液以2μg/(kg·h)量持續(xù)滴注，1d后減為1μg/(kg·h)。前后持續(xù)2d；對(duì)照組則給予100.0mg劑量維生素B6加入5%葡萄糖溶液，與觀察組同樣的注射方法及持續(xù)時(shí)間進(jìn)行滴注。注意兩組在注射期間均不配合使用鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑及肌松劑。

1.3 疼痛評(píng)分評(píng)定及呼吸機(jī)參數(shù)記錄 選配1名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富或經(jīng)N-PASS專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師分別于機(jī)械通氣當(dāng)時(shí)、第2、6、12小時(shí)和24小時(shí) 5個(gè)時(shí)間點(diǎn)采用N-PASS評(píng)分表對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)記錄呼吸機(jī)參數(shù)，主要是吸氣峰壓。

1.4 血清皮質(zhì)醇測(cè)定 在機(jī)械通氣24h后抽取2ml靜脈血，經(jīng)離心后篩取血清，-20℃保持，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，同一時(shí)間點(diǎn)兩組比較t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)N-PASS評(píng)分結(jié)果比較。對(duì)照組氣管插管機(jī)械通氣后，N-PASS評(píng)分總體呈逐漸增高趨勢(shì)，至第6小時(shí)時(shí)達(dá)到頂峰。而觀察組使用芬太尼后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)N-PASS評(píng)分均低于對(duì)照組，其中第2小時(shí)和24小時(shí)時(shí)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在第6小時(shí)和12小時(shí)時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)應(yīng)對(duì)照組N-PASS評(píng)分隨時(shí)間延長(zhǎng)而增長(zhǎng)，至6小時(shí)達(dá)至峰值。見(jiàn)表1。

表1 兩組呼吸窘迫綜合征患兒不同時(shí)間點(diǎn)N-PASS評(píng)分結(jié)果比較（）

表1 兩組呼吸窘迫綜合征患兒不同時(shí)間點(diǎn)N-PASS評(píng)分結(jié)果比較（）

組別N-PASS（分）當(dāng)時(shí)(第0小時(shí)） 第2小時(shí) 第6小時(shí) 第12小時(shí) 第24小時(shí)觀察組 4.9±1.5 4.5±1.1 3.8±1.4 3.2±1.4 2.3±1.3對(duì)照組 4.7±1.6 4.9±1.2 5.0±1.4 4.3±1.6 3.0±1.7 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05

2.2 兩組處理后心率變化比較 兩組心率變化在機(jī)械通氣2h及以內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組自第6小時(shí)開(kāi)始，12h和24h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的心率較對(duì)照組均明顯下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)照組橫向比較亦呈下降走勢(shì)，但較觀察組不明顯。見(jiàn)表2。

表2 兩組呼吸窘迫綜合征處理后心率變化（）

表2 兩組呼吸窘迫綜合征處理后心率變化（）

心率（次/min）當(dāng)時(shí)(第0小時(shí)） 第2小時(shí) 第6小時(shí) 第12小時(shí) 第24小時(shí)觀察組 150±23 147±19 131±17 129±17 124±13對(duì)照組 145±27 146±20 150±12 147±16 142±13 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01組別

2.3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)需機(jī)械通氣吸氣峰壓(PIP)比較 插管前12h，兩組PIP值均呈下降趨勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但自12h開(kāi)始，觀察組PIP值較對(duì)照組逐漸升高（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)需機(jī)械通氣吸氣峰壓比較（）

表3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)需機(jī)械通氣吸氣峰壓比較（）

組別吸氣峰壓（cmH2O）當(dāng)時(shí)(第0小時(shí)） 第2小時(shí) 第6小時(shí) 第12小時(shí) 第24小時(shí)觀察組 21.9±1.1 19.1±1.0 17.8±1.6 21.1±1.8 21.3±1.7對(duì)照組 21.8±1.0 20.2±1.2 19.7±1.5 19.1±1.6 18.4±1.6 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01

2.4 兩組在鎮(zhèn)痛治療24h內(nèi)的5個(gè)時(shí)間點(diǎn)患兒血壓變化情況 兩組在鎮(zhèn)痛藥物治療24h的5個(gè)時(shí)間點(diǎn)血壓值均處于正常范圍值，未出現(xiàn)低血壓情況，變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組在鎮(zhèn)痛治療24h內(nèi)患兒血壓變化情況（）

表4 兩組在鎮(zhèn)痛治療24h內(nèi)患兒血壓變化情況（）

組別血壓（mmHg）當(dāng)時(shí)(第0小時(shí)) 第2小時(shí) 第6 小時(shí) 第12 小時(shí) 第24 小時(shí)觀察組收縮壓 48.9±7.4 48.2±6.8 47.7±6.2 46.5±6.0 45.3±5.8舒張壓 28.2±6.2 27.5±6.4 28.0±5.3 27.2±5.7 28.0±5.4對(duì)照組收縮壓 47.4±9.2 48.3±8.9 47.4±7.8 47.1±6.9 46.4±7.8舒張壓 28.2±5.3 27.5±4.7 30.6±5.2 28.7±4.7 30.3±5.3

2.5 兩組鎮(zhèn)痛治療后不良反應(yīng)情況 觀察組尿潴留2例，胸壁僵硬2例，而對(duì)照組無(wú)以上不良反應(yīng)；神經(jīng)系統(tǒng)方面，觀察組顱內(nèi)出血1例，對(duì)照組2例（P＞0.05）；應(yīng)激高血糖方面，觀察組3例，對(duì)照組4例，不良反應(yīng)發(fā)生率差異對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

疼痛是一種純粹性的主觀感受，國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)亦認(rèn)為疼痛是一種情緒體驗(yàn)，屬主觀性感覺(jué)。有研究發(fā)現(xiàn)，人體傷害性感受器早在受精7周時(shí)即可出現(xiàn)在口周黏膜和皮膚，30周時(shí)外周神經(jīng)纖維髓鞘開(kāi)始形成，而脊髓反射功能此后開(kāi)始建立[2]。另有進(jìn)一步研究證實(shí)，自孕中期胎兒就已經(jīng)具備了處理疼痛所依賴的解剖結(jié)構(gòu)和功能[3]?？傊?，新生兒是可體會(huì)到疼痛感的。而新生兒尚未有主觀表述能力，因此評(píng)估成人及兒童的疼痛量表并不適用于這一特殊年齡群，目前針對(duì)新生兒疼痛評(píng)估量表主要基于對(duì)其行為和生理指標(biāo)改變。本研究選用的N-PASS量表即是依據(jù)患兒生命體征及行為學(xué)表現(xiàn)來(lái)制定的一種疼痛評(píng)估量表（＜-3分為過(guò)度鎮(zhèn)靜，-3～3分正常，＞3分為疼痛），經(jīng)臨床實(shí)踐，該量表對(duì)新生兒疼痛及鎮(zhèn)靜情況評(píng)估具有一定可行性和有效性。Hummel等[4]采用NPASS量表對(duì)46例機(jī)械通氣新生兒進(jìn)行疼痛評(píng)估，認(rèn)為該量表對(duì)評(píng)估機(jī)械通氣新生兒疼痛有效，可作為評(píng)估機(jī)械通氣新生兒疼痛的指標(biāo)。從本研究來(lái)看，使用芬太尼的觀察組自第2小時(shí)開(kāi)始的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)N-PASS得分均低于對(duì)照組，自第6小時(shí)和12小時(shí)療效開(kāi)始明顯優(yōu)于對(duì)照組，符合藥物起效時(shí)間，這提示芬太尼可一定程度上緩解新生兒疼痛應(yīng)激反應(yīng)；說(shuō)明N-PASS評(píng)估鎮(zhèn)痛藥物干預(yù)新生兒鎮(zhèn)痛反應(yīng)具有可行性[5]。

阿片類(lèi)藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛的全身鎮(zhèn)痛藥，由于該類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長(zhǎng)，且能維持較為穩(wěn)定的血藥濃度，因此其在機(jī)械通氣、非選擇性氣管插管及手術(shù)創(chuàng)傷等中重度、持續(xù)性疼痛中得到普遍應(yīng)用。然而不同于兒童和成人，新生兒藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力與前者差異明顯。目前，在阿片類(lèi)藥物中研究最多的是嗎啡和芬太尼。嗎啡是常用的鎮(zhèn)痛藥物，給藥后5min可見(jiàn)效，10～30min可達(dá)至最大效果，在新生兒上的半衰期長(zhǎng)于年長(zhǎng)兒和成年人，但易受胎齡、體質(zhì)量影響，且副作用較為明顯。而芬太尼鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的50～100倍，見(jiàn)效更快，一般5～10min即可達(dá)到最大濃度。另外，芬太尼在新生兒體內(nèi)蛋白結(jié)合率低，具有良好的親脂性，分布容積大，另外，阿芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)不受肝腎功能影響，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；瑞芬太尼不論輸注時(shí)間多長(zhǎng)，其輸注時(shí)間相關(guān)半衰期多≤15min，而其他芬太尼輸注時(shí)間半衰期則與輸注時(shí)間呈正相關(guān)，這說(shuō)明瑞芬太尼不會(huì)因?yàn)槌掷m(xù)輸注而在體內(nèi)聚集，從而消除藥物副作用影響。Aranda等[6]對(duì)嗎啡、芬太尼和咪達(dá)唑侖等常見(jiàn)鎮(zhèn)痛藥物對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)芬太尼在緩和機(jī)械通氣患兒行為和生理學(xué)反應(yīng)上效果要明顯優(yōu)于其他二種，其能明顯降低疼痛評(píng)分。基于此，本研究將芬太尼作為阿片藥物首選，認(rèn)為研究芬太尼對(duì)改善機(jī)械通氣新生兒疼痛的效果具有一定的代表性。機(jī)械通氣本身作為一種持續(xù)性疼痛，同時(shí)也是致疼痛的刺激源[7]。Silva等[8]長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，新生兒在機(jī)械通氣狀況下會(huì)出現(xiàn)一系列病理生理變化如心率加快、血壓顱內(nèi)壓升高等。Barker等[9]對(duì)行機(jī)械通氣早產(chǎn)兒疼痛研究證實(shí)，機(jī)械通氣早產(chǎn)兒具有對(duì)疼痛等刺激發(fā)生內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，上述持續(xù)疼痛能促使患兒兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)、皮質(zhì)醇、胰島素、生長(zhǎng)激素等應(yīng)激激素釋放，從而增加并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。本研究結(jié)果顯示，使用芬太尼的觀察組在心率變化值隨著時(shí)間延長(zhǎng)呈逐漸緩慢下降趨勢(shì)，均低于對(duì)照組（P＜0.01），提示芬太尼對(duì)減緩疼痛引起的心率加快、情緒煩躁等不良影響。至于對(duì)血壓、氧飽和度的影響經(jīng)研究亦存在關(guān)聯(lián)，本研究不在此論述。

綜上所述，芬太尼對(duì)機(jī)械通氣下新生兒鎮(zhèn)痛改善有確切效果，可減緩疼痛引起的心率加快、情緒煩躁等不良影響，可展開(kāi)進(jìn)一步研究與臨床實(shí)踐。

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