華蟾素聯(lián)合白介素-2腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水的臨床觀察*

唐曉玲 熊墨年 付冬蓮 陳黎莉 耿蕾

惡性胸腹水常為惡性疾病的首發(fā)癥狀，多數(shù)為腫瘤直接侵犯或轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥，患者此時(shí)已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，也不適宜放療。臨床常呈進(jìn)行性加重，患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐、胸痛、胸悶、腹痛、腹脹、呼吸困難等癥狀，甚至危及生命，影響患者的生活質(zhì)量[1]。因此，有效控制胸腹水增長(zhǎng)，提高患者的生活質(zhì)量在晚期癌癥的綜合治療中占有重要地位。目前對(duì)惡性胸腹水的治療一般以腔內(nèi)注入化療藥物為主，但毒副作用較大，療效欠佳。本研究采用華蟾素聯(lián)合白介素-2腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水患者，效果滿意?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年8月-2011年12月本院收治的惡性胸腹水患者60例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理診斷確診，符合衛(wèi)生部《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中惡性胸腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；胸腹水均在中等量以上；Karnofsky評(píng)分≥30分；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；無(wú)內(nèi)科化療禁忌，近1個(gè)月內(nèi)未胸腔內(nèi)注射。所有患者均愿意接受本方案治療，且依從性好。60例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和觀察組各30例，治療組男16例，女14例，年齡18～79歲，平均（50.3±11.6）歲；惡性胸水17例，惡性腹水13例；肺癌10例，乳腺癌8例，肝癌6例，卵巢癌6例。對(duì)照組男17例，女13例，年齡18～80歲，平均（51.4±11.8）歲；惡性胸水18例，惡性腹水12例；肺癌10例，乳腺癌7例，肝癌7例，卵巢癌6例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患者中胸水患者經(jīng)B超定位確定穿刺點(diǎn)，經(jīng)胸穿術(shù)在患者能夠耐受的情況下盡量抽取胸水；腹水患者取麥?zhǔn)宵c(diǎn)對(duì)側(cè)為穿刺點(diǎn)，采用單次直接腹腔穿刺法，每次抽取腹水總量的2/3以上。（1）治療組給予華蟾素聯(lián)合重組人白細(xì)胞介素-2腔內(nèi)注射進(jìn)行治療，具體方法：華蟾素注射液（安徽金蟾生化股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z34020273，每支5 mL）100 mL+200萬(wàn)單位重組人白細(xì)胞介素-2+生理鹽水50 mL+地塞米松10 mg+2%利多卡因5 mL緩慢注入胸腹腔內(nèi)。（2）對(duì)照組給予順鉑聯(lián)合重組人白細(xì)胞介素-2腔內(nèi)注射進(jìn)行治療，具體方法：順鉑60 mg/m2+200萬(wàn)單位重組人白細(xì)胞介素-2+生理鹽水50 mL+地塞米松10 mg+2%利多卡因5 mL緩慢注入胸腹腔。兩組患者均同時(shí)給予靜脈輸液水化、速尿利尿、格拉司瓊止吐。注藥后囑患者臥床休息，不斷變換體位，以利藥液與胸、腹腔膜廣泛接觸。以上治療每周1次，4次為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者治療前后均行肝腎功能，血、尿、糞常規(guī)，胸片，胸、腹腔B超等檢查，比較兩組患者的臨床療效、治療前后血清中CEA、CA19-9和CA50水平及毒副反應(yīng)，并對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行隨訪，計(jì)算中位生存期。隨訪2年，截止時(shí)間：2013年12月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 中醫(yī)癥候療效判定 顯效：癥狀總積分比治療前積分減少≥2/3；有效：癥狀總積分比治療前積分減少≥1/3而<2/3；無(wú)效：癥狀總積分比治療前積分減少<1/3或者增加[3]?？傆行?顯效+有效。

1.4.2 胸腹水消退判定 完全緩解（CR）：胸腹水消失時(shí)間>4周，癥狀明顯緩解或消失；部分緩解（PR）：胸腹水減少>50%，癥狀明顯改善>4周；無(wú)變化（NC）：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展（PD）：胸腹水無(wú)減少或增加，癥狀加重[3]。總有效=CR+PR。

1.4.3 生活質(zhì)量評(píng)定 按Karnofsky計(jì)分法統(tǒng)計(jì)，改善：治療后增加≥10分；降低：較治療前減少≥10分；穩(wěn)定：較治療前增加或減少<10分[2]。

1.4.4 毒副反應(yīng) 按WHO抗癌藥物毒性的分度標(biāo)準(zhǔn)，分0～Ⅳ級(jí)進(jìn)行評(píng)估[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥候改善療效的比較 治療組中醫(yī)癥候改善總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.320，P=0.038），見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)癥候改善療效的比較

2.2 兩組胸腹水消退情況的比較 治療組胸腹水消退總有效率為90.00%，高于對(duì)照組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.812，P=0.028），見(jiàn)表 2。

表2 兩組胸腹水消退情況的比較

2.3 兩組生存質(zhì)量的比較 治療組生存質(zhì)量改善率為46.67%，對(duì)照組為20.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組生存質(zhì)量的比較 例（%）

2.4 兩組CEA、CA19-9和CA50水平的比較 治療前兩組CEA、CA19-9和CA50水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組CEA、CA19-9和CA50水平均下降，但治療組下降水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組CEA、CA19-9和CA50水平的比較（±s）

表4 兩組CEA、CA19-9和CA50水平的比較（±s）

CA19-9 KU/L組別 CEA μg/L CA50 mg/L治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組（n=30） 20.12±1.34 15.07±1.08 76.38±4.51 45.86±2.04 37.89±2.83 17.63±1.17對(duì)照組（n=30） 21.09±1.61 18.26±1.43 77.29±3.87 52.77±2.90 39.04±2.71 21.41±1.83 t值 0.078 9.750 0.839 10.674 1.608 9.532 P值 0.938 0.000 0.405 0.000 0.113 0.000

2.5 兩組毒副反應(yīng)的比較 兩組均順利完成治療，毒性反應(yīng)均主要為化療藥物引起的Ⅰ～Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)和骨髓抑制，治療組中5例出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，占16.67%；對(duì)照組中12例出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，占40.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.022，P=0.045）。

2.6 兩組生存期的比較 隨訪2年，共獲隨訪患者57例，其中存活2例，均為治療組中惡性胸水患者。治療組中位生存期為（5.90±0.41）個(gè)月，對(duì)照組為（4.50±0.23）個(gè)月。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-16.31，P=0.00）。

3 討論

白介素-2是一種常用的抗病毒和抗腫瘤細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)大多數(shù)細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體抗原的表達(dá)。腫瘤患者由于機(jī)體免疫功能降低，致使體內(nèi)白介素-2活性低于正常狀態(tài)，重組人白細(xì)胞介素-2可作用于局部淋巴細(xì)胞，激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，提高細(xì)胞的殺瘤活性，達(dá)到消除胸腹水的目的[5]。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍皮經(jīng)加工制成的水溶性制劑，其主要活性成分蟾毒內(nèi)脂成分，屬?gòu)?qiáng)心苷類物質(zhì)，具有抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。其對(duì)多種人，可抑制腫瘤細(xì)胞核酸代謝干擾DNA和RNA的合成，阻礙細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，直接參與殺傷癌細(xì)胞[6]。此外華蟾素還具有免疫調(diào)節(jié)功能，其能促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞分泌白介素-2，從而增強(qiáng)T細(xì)胞免疫功能，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。本研究采用藥物胸腹腔注入治療，可以提高局部組織抗癌藥物濃度及延長(zhǎng)作用時(shí)間，使藥物直接作用于胸腹膜表面和游離在胸腹水中的癌細(xì)胞，增強(qiáng)藥物的抗癌作用[7]。

本研究結(jié)果顯示，治療組中醫(yī)癥候改善、胸腹水消退、生存質(zhì)量、腫瘤標(biāo)志物下降水平、毒副反應(yīng)及中位生存期均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，華蟾素聯(lián)合白介素-2腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水可明顯改善患者臨床癥狀，促進(jìn)胸腹水消退，提高生存質(zhì)量，且毒副作用小，使用安全可靠，值得臨床推廣。

[1]吳一龍.肺癌多學(xué)科綜合治療的理論與實(shí)踐[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：277.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司.中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范[M].第9分冊(cè).北京：北京醫(yī)科大學(xué)·中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1991：15.

[3]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床指導(dǎo)原則[S].第2輯（試行）.北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，1993：142-145.

[4]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：33.[5]方修平.白介素-2治療16例惡性胸腹水療效觀察[J].浙江腫瘤，1999，5（4）：255.

[6]何玉玲，邢莉清.華蟾素的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)藥研究雜志，2003，8（90）：8865-8867.

[7]何山林，徐弘君，王學(xué)靜.胸腹腔置微管引流并藥物注入治療惡性胸腹水186例[J].現(xiàn)代診斷與治療，2005，16（1）：53-54.