烏司他丁增強抗生素治療兒童細(xì)菌致膿毒血癥療效的機制研究

張思敏 ，徐俊，李俊華

(1.武漢市兒童醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430016；2.襄陽市中心醫(yī)院 兒科，湖北 襄陽 441021)

烏司他丁增強抗生素治療兒童細(xì)菌致膿毒血癥療效的機制研究

張思敏1，徐俊1，李俊華2Δ

(1.武漢市兒童醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430016；2.襄陽市中心醫(yī)院 兒科，湖北 襄陽 441021)

目的 研究烏司他丁聯(lián)合抗生素對細(xì)菌致膿毒血癥兒童炎癥因子的影響。方法將細(xì)菌致膿毒血癥兒童分為烏司他丁聯(lián)合抗生素治療組（UTI組）和抗生素治療組（CON組），比較其療效、GSC評分和APACHEⅡ評分的差異，對比治療前、治療1周、治療2周和治療3周的血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10差異。結(jié)果UTI組研究對象治療有效率顯著高于CON組（P＜0．05），而病死率顯著低于CON組（P＜0．05）。2組治療前的GSC評分和APACHEⅡ評分無明顯差異，UTI組研究對象治療1周、治療2周和治療3周的GSC評分均顯著高于CON組（均P＜0．05），而APACHEⅡ評分均顯著低于CON組（均P＜0．05）。UTI組和CON組細(xì)菌致膿毒血癥兒童治療前的血清 PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和 IL-10無明顯差異，UTI組治療1周、治療2周和治療 3周的 PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和 IL-8均顯著低于 CON組（均P＜0．05），IL-10顯著高于 CON組（均P＜0．05）。結(jié)論烏司他丁能通過顯著降低血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8及提高IL-10水平而增強抗生素對兒童細(xì)菌致膿毒血癥的治療作用。

膿毒血癥；烏司他?。谎装Y因子

表1 一般臨床資料對比Tab.1 Comparison of general clinical datas

1.2 治療方法 2組患者常規(guī)給予液體復(fù)蘇、血管活性藥物等治療基礎(chǔ)上給予抗生素治療。CON組給予亞胺培南和替考拉寧治療，亞胺培南劑量15 mg/kg，6 h 1次，每天總劑量不超過2 g，替考拉寧劑量10 mg/kg，前3劑負(fù)荷劑量每12 h 1次，隨后劑量為10 mg/kg，每天1次；UTI組在CON組的基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，1 萬 U/（kg·d）。

1.3 觀察指標(biāo)及評價方法 2組研究對象均檢測以下指標(biāo)：①療效，包括有效率、病死率；②格拉斯哥昏迷評分（GSC）包括運動能力、語言能力和睜眼能力，分?jǐn)?shù)越高表示意識狀態(tài)越好；病情評估采用急性生理學(xué)及慢性健康狀況評價（APACHEⅡ），根據(jù)急性生理學(xué)評分、年齡評分和慢性健康狀況評分標(biāo)準(zhǔn)評分，3者總和為患者APACHEⅡ總得分；③炎癥因子包括降PCT、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TNF-α、II-6、IL-8和 IL-10，2組研究對象空腹8 h后取靜脈血，室溫下3000 r/min離心5 min后取血清檢測炎癥因子，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，檢測時間為治療前、治療1周、治療2周和治療3周。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)計量資料用“±s”表示。UTI組和CON組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效、GSC評分和APACHEⅡ評分對比 UTI組細(xì)菌致膿毒血癥研究對象治療有效率為68.9%，病死率為31.1%，CON組治療有效率為44.4%，病死率為55.6%，UTI組研究對象治療有效率顯著高于CON組（P＜0.05），而病死率顯著低于CON組（P＜0.05）。2組治療前的GSC評分和APACHEⅡ評分無明顯差異，治療后2組研究對象GSC評分均顯著升高（P＜0.05），APACHEⅡ評分均顯著降低（P＜0.05）；UTI組研究對象治療1周、治療2周和治療3周的GSC評分均顯著高于CON組（P＜0.05），而APACHEⅡ評分均顯著低于CON組（P＜0.05，見表 2）。

表2 2組治療前后GSC評分和APACHEⅡ評分對比Tab.2 Comparison of two groups GSC score and APACHEⅡ score

2.2 治療前后炎癥因子對比 UTI組和CON組細(xì)菌致膿毒血癥兒童治療前的血清PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10無明顯差異，2組研究對象治療1周、治療2周和治療 3周的 PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8均依次顯著降低（P＜0.05），IL-10均依次顯著升高（P＜0.05）；UTI組治療1周、治療2周和治療3周的PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均顯著低于CON組（P＜0.05），IL-10均顯著高于CON組（P＜0.05，見表 3）。

表3 2組研究對象治療前后炎癥因子對比Tab.3 Comparison of in fl ammatory factors between two groups pre- and post-therapy

3 討論

細(xì)菌致膿毒癥的發(fā)病機制、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后與炎癥細(xì)胞分泌的炎癥因子緊密相關(guān)，其中PCT是目前發(fā)現(xiàn)的最重要炎癥因子之一。PCT是甲狀腺C細(xì)胞分泌的糖蛋白，其血清水平與受系統(tǒng)炎癥決定，是全身性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，PCT水平與感染嚴(yán)重程度正相關(guān)，膿毒血癥早期其水平顯著升高，目前廣泛應(yīng)用于膿毒血癥的診斷、病情和預(yù)后評估[6]。李運璧等[7]發(fā)現(xiàn)膿毒癥組兒童PCT顯著高于非膿毒癥組，其敏感性和特異性高于CRP，認(rèn)為血清PCT對兒童膿毒血癥的早期診斷、判斷病情及治療效果的評估具有重要價值。李新梅等[8]動態(tài)監(jiān)測PCT，發(fā)現(xiàn)PCT值與感染性休克感染嚴(yán)重程度、預(yù)后有關(guān)，其動態(tài)變化早于CRP，可用于感染性休克患者的監(jiān)測和預(yù)后評估。本研究中，細(xì)菌致膿毒血癥兒童血清PCT顯著高于正常健康兒童，證實PCT與膿毒血癥發(fā)病機制密切相關(guān)；進一步研究發(fā)現(xiàn)，與單純抗生素治療相比，烏司他丁聯(lián)合抗生素治療后血清PCT均顯著降低，表明烏司他丁可顯著降低細(xì)菌致膿毒血癥兒童血清PCT而提高治療有效率。

研究發(fā)現(xiàn)，除PCT外，與細(xì)菌致膿毒血癥相關(guān)的炎癥因子包括 hs-CRP、TNF-α、II-6、IL-8和 IL-10，這些炎癥因子水平可作為膿毒血癥的病情及預(yù)后評估的標(biāo)志物[9]。膿毒血癥時內(nèi)毒素刺激單核巨噬細(xì)胞釋放巨噬細(xì)胞移動抑制因子，通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞[10]。IL-6來源于IL-1和TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞和組織，可激活中性粒細(xì)胞，刺激肝臟合成分泌hs-CRP，加重炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；IL-8由單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生，其水平增加導(dǎo)致中性粒細(xì)胞活化并遷移，同時抑制中性粒細(xì)胞的凋亡，延長增強中性粒細(xì)胞的炎性效應(yīng)；IL-10是輔助性T細(xì)胞等細(xì)胞合成分泌的細(xì)胞因子，具有抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈作用，可顯著降低IL-6和TNF-α的合成釋放，起著抑制炎癥反應(yīng)的作用，是膿毒血癥的保護性因素[11-13]。本研究中，膿毒血癥兒童血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著增高，而IL-10顯著降低，表明存在抑制炎癥和促進炎癥的失衡，提示調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)是治療膿毒血癥的有效方法。

烏司他丁作為一種尿胰蛋白酶抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于炎癥疾病的治療，治療作用與抑制炎癥密切相關(guān)。王輝等[14]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)傷患者治療后TNF-α和IL-6均較治療前顯著降低，表明烏司他丁可顯著抑制多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)。此外，體外實驗表明烏司他丁對大鼠腸缺血再灌注后肺組織中炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生顯著的抑制作用[15]。本研究中，烏司他丁可顯著提高抗生素治療細(xì)菌致膿毒血癥兒童的有效率，降低死亡率，進一步研究發(fā)現(xiàn)，UTI組兒童治療1周、治療2周和治療3周的PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8均顯著低于CON 組(P＜0.05)，IL-10顯著高于 CON 組（P＜0.05），表明烏司他丁通過降低PCT、hs-CRP、TNF-α、IL-6和IL-8水平，提高IL-10水平而發(fā)揮提高抗生素對細(xì)菌致膿毒血癥的治療作用，但具體作用機制有待于進一步研究。

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Mechanism of Ulinastat’s enhancement for antibiotics' curative effects in sepsis children caused by bacteria

ZHANG Si-min1,XU Jun1,LI Jun-hua2Δ

(1. Intensive Care Unit, Woman and Children Medical Care Hospital of Wuhan,City, Wuhan 430016,China; 2. Department of Pediatrics,Xiangyang Zhongxin Hospital, Xiangyang 441021,China)

ObjectiveTo study the mechanism of Ulinastat’s enhancement for antibiotics’ curative effects in sepsis Children caused by bacteria.MethodsChildren with sepsis caused by bacteria were treated with Ulinastat combined with antibiotics (UTI group) and antibiotics only(CON group), The curative effects, GSC scores and APACHEⅡ scores in two groups were observed and compared, pre- and post- therapy serum procalcitonin and inflammatory factors were detected and compared.ResultsThe efficiency rate and GSC score in UTI group were significantly higher than that in CON group (P＜0.05), but lower in mortality and APACHEⅡ score (P＜0.05). hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 of UTI group in one week, two weeks and three weeks post-therapy were significantly lower than that in CON group (P＜0.05), while IL-10 was higher(P＜0.05).ConclusionThe Ulinastat can significantly increases antibiotics’ curative effects for sepsis Children caused by bacteria though lowering down serum PCT, hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-8 and increasing IL-10.

sepsis;ulinastat;inflammatory factors

R 725．7

A

1005-1678(2014)02-0135-03

細(xì)菌致膿毒血癥發(fā)病機制與細(xì)菌感染導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)合成分泌炎癥因子增加有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)相關(guān)的炎癥因子包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白介素和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α），在其病情及預(yù)后評估中扮演重要角色[1-2]。烏司他丁為尿胰蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥介質(zhì)等作用，廣泛應(yīng)用于膿毒血癥的治療[3]，但目前在烏司他丁治療細(xì)菌致膿毒血癥的作用機制方面尚無相關(guān)研究[4]。本研究采用烏司他丁聯(lián)合抗生素治療細(xì)菌致膿毒血癥兒童，與單純抗生素治療對比，研究烏司他丁增強抗生素治療兒童細(xì)菌致膿毒血癥療效的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2011年1月～2013年12月診治的細(xì)菌感染導(dǎo)致的膿毒血癥兒童，入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、癥狀體征、血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)和細(xì)菌培養(yǎng)確診，診斷符合2006年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會急診學(xué)分會兒科組中兒科感染性休克(膿毒性休克)診療推薦方案中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②排除其他非細(xì)菌引起的膿毒癥；③排除3個月內(nèi)行抗生素及免疫抑制劑等治療兒童。本研究取得醫(yī)院倫理委員會同意批準(zhǔn)。根據(jù)患兒治療方法分為烏司他丁聯(lián)合抗生素治療組（UTI組）和抗生素治療組（CON組）。2組研究對象一般臨床資料見表1，在性別、年齡和BMI方面均無統(tǒng)計學(xué)意義。

張思敏，男，本科，住院醫(yī)師，研究方向：兒科疾病診斷與治療，E-mail：1468578028@qq.com；李俊華，通信作者，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒科疾病診斷與治療，E-mail：mirror1219@sohu.com。