紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療晚期卵巢癌的臨床療效及其對(duì)免疫調(diào)節(jié)作用的研究

舒進(jìn)忠，譚詩(shī)生

（1.貴州省黔東南州人民醫(yī)院 腫瘤科，貴州 凱里 556000；2．貴州省人民醫(yī)院 腫瘤科，貴州 貴陽(yáng) 550002）

紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療晚期卵巢癌的臨床療效及其對(duì)免疫調(diào)節(jié)作用的研究

舒進(jìn)忠1，譚詩(shī)生2

（1.貴州省黔東南州人民醫(yī)院 腫瘤科，貴州 凱里 556000；2．貴州省人民醫(yī)院 腫瘤科，貴州 貴陽(yáng) 550002）

目的探討紫杉醇聯(lián)合順鉑不同給藥途徑化療治療晚期卵巢癌的臨床效果以及對(duì)患者免疫調(diào)節(jié)的作用。方法選取94例晚期卵巢癌患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組2組。觀察組（n=47）采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療，對(duì)照組（n=47）采用紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈滴注化療，2組所用藥用劑量相同，3周為1療程。完成2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，測(cè)定外周血CD 4+CD 25+細(xì)胞陽(yáng)性率變化和CD 4+/CD 8+比值變化，記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期和3年生存率，觀察藥物毒副反應(yīng)。結(jié)果觀察組RR和DC分別為78．7%、91．5%，顯著高于對(duì)照組（P＜0．05）。至隨訪期結(jié)束，2組無(wú)進(jìn)展生存期相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。2組患者免疫細(xì)胞CD 4+CD 25+陽(yáng)性率在接受2療程化療后與化療前相比比率下降，與化療前相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；2組免疫細(xì)胞CD 4+/CD 8+比值在化療2療程后均升高，與化療前相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。2組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和神經(jīng)毒性，但均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而終止耐受者。結(jié)論采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療晚期卵巢癌，療效好，毒副作用小，安全性高，值得臨床應(yīng)用。

紫杉醇；晚期卵巢癌；免疫調(diào)節(jié)；化療

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取貴州省黔東南州人民醫(yī)院2007年1月～2010年1月收治的94例晚期卵巢癌患者，所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)證實(shí)為晚期卵巢癌，年齡39～71歲，中位年齡55歲，四分位間距33～83歲；病理類型：復(fù)發(fā)性卵巢癌24例，Ⅲ期患者31例，Ⅳ期患者39例；所有患者近1月內(nèi)均未接受其他化療或使用抗癌藥物，無(wú)重要器官功能損傷，且均有明確可評(píng)價(jià)的觀察指標(biāo)；治療前Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3月，體能狀況評(píng)分（ECOG評(píng)分）≤2分；所考察的患者均經(jīng)患者及家屬同意且簽署同意書后實(shí)施醫(yī)治。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將94例病例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各4例。經(jīng)比較2組患者在年齡、病情嚴(yán)重情況、腫瘤大小及轉(zhuǎn)移情況等基本情況方面差異無(wú)顯著性變化。

1.2 治療方案 觀察組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注法治療，方案：紫杉醇135mg/m2靜脈滴注，24 h后給予順鉑100mg/m2腹腔灌注，7 d后紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注；對(duì)照組采用常規(guī)靜脈滴注治療，所用藥用劑量同觀察組，3周為1療程。2組在用藥前30 min肌肉注射苯海拉明25 mg等藥物防過(guò)敏。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者化療期間臨床癥狀變化，通過(guò)B超及CT檢查觀察瘤體大小改變，經(jīng)流式細(xì)胞儀測(cè)定化療前和化療2療程后外周血CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率變化和CD 4+/CD 8+比值變化，監(jiān)測(cè)用藥期間血壓、心率、呼吸等變化，同時(shí)給予水化、止吐、抗骨髓抑制藥物等常規(guī)治療。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照世界衛(wèi)生組織制定的《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)定，分為完全緩解（complete response，CR）：所有病灶均消失，CA 125值降到正常范圍，且癥狀維持時(shí)間超過(guò)4周；部分緩解（partial response，PR）：病灶最大垂直兩徑乘積縮小50%以上，CA 125下降幅度為化療前50%以上，且維持≥4 周；穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮?。?0%或無(wú)變化，CA 125下降幅度為化療前25%以內(nèi)，且維持≥4周；進(jìn)展（progressive disease，PD）：出現(xiàn)新病灶或CA值升高25%以上。有效率（response rate，RR）=（CR＋PR）/總病例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR＋PR＋SD）/總病例數(shù)×100%[5]。所有患者至少完成2個(gè)療程的化療，2個(gè)療程隨訪1次，評(píng)價(jià)療效，記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期和3年生存率。觀察藥物毒副反應(yīng)，毒副作用按照抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)資料應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效比較 2組患者均可評(píng)價(jià)客觀療效。觀察組RR和DC值均顯著高于對(duì)照組，2組近期臨床療效比較有顯著性差異（P＜0.05）。至隨訪期結(jié)束，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月（12～60個(gè)月），中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為9個(gè)月。觀察組無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于對(duì)照組，相比較觀察組獲得的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），但2組的3年生存率相比較差異不顯著（見(jiàn)表1）。

表1 2組近期療效比較Tab.1 Comparison of therapy ef fi cincy in two groups

2.2 化療前后2組患者免疫細(xì)胞比率比較 化療前2組免疫細(xì)胞CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率和CD 4+/CD 8+比值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組和對(duì)照組患者經(jīng)過(guò)治療后，免疫細(xì)胞CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率均顯著下降，與化療前相比有顯著性差異（P＜0.05）；但2組組間相比，化療2程后差異不顯著；免疫細(xì)胞CD 4+/CD 8+比值在化療2療程后均升高，與化療前相比有顯著性差異（P＜0.05），但2組組間相比，化療2療程后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

表2 化療前后CD 4+CD 25+ T細(xì)胞數(shù)量比較Tab.2 Comparison of CD 4+CD 25+ T cell counts before and after chemotherapy

2.3 不良反應(yīng) 化療期間2組均出現(xiàn)骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)，但因提前采用預(yù)防用藥，未出現(xiàn)紫杉醇和順鉑過(guò)敏反應(yīng)，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)患者耐受，2組間出現(xiàn)的反應(yīng)病例數(shù)和反應(yīng)程度相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

卵巢癌是一類常見(jiàn)的婦科病，因卵巢的生理位置位于人體盆腔深部，且患者初期缺乏典型的臨床癥狀和體征，沒(méi)有有效的早期診斷方法，所以患者一般確診時(shí)已屬癌癥晚期[6]。卵巢癌具有腹腔和盆腔彌漫性種植性轉(zhuǎn)移的特性，單純采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療有效率僅30%，術(shù)后復(fù)發(fā)的概率極大，而術(shù)后結(jié)合相應(yīng)的化療，可以把治愈的有效率提高到60%以上[7]。特別是紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案較其他方案對(duì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期以及近期療效的有效率等方面都占有優(yōu)勢(shì)，因此美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案可作為晚期卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的第一線化療方案[8]。

雖然單用鉑類藥物治療卵巢癌可以完全緩解患者病痛，但超過(guò)60%的患者2～3年內(nèi)易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再用藥，就會(huì)形成耐藥性，并且患者五年內(nèi)的生存率僅30%[9]；而紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物一起化療，2者有很好的協(xié)同作用，可以克服患者對(duì)鉑類藥物的抗藥性，并提高患者的生存期[10]。因此本實(shí)驗(yàn)采用紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療晚期卵巢癌，探討藥物對(duì)患者免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用和療效。紫杉醇是一類新型的抗微血管藥物，可特異性結(jié)合到微小管的β位上，從而促進(jìn)微血管的聚合，抑制微血管解聚，調(diào)節(jié)微血管的動(dòng)態(tài)平衡[11]。同時(shí)還可抑制細(xì)胞的分裂，使細(xì)胞動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常，對(duì)多種癌細(xì)胞均有抑制作用[12]。

由于卵巢癌生于腹腔和盆腔，采用腹腔灌注療法可以直接接觸腫瘤細(xì)胞，藥效更直接，而且藥物通過(guò)門靜脈首先進(jìn)入肝臟器官，經(jīng)肝代謝后對(duì)全身的不良反應(yīng)減少，因此有研究表明，腹腔灌注紫杉醇比靜脈滴定法的藥效高20倍[13]。本實(shí)驗(yàn)研究表明，觀察組采用腹腔灌注法化療后近期臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，與已有文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符[14]。

外周血CD 4+CD 25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有免疫抑制效應(yīng)，可抑制外源性和自身抗原的免疫反應(yīng)，阻止機(jī)體對(duì)自身同源細(xì)胞的免疫。卵巢癌細(xì)胞在一定程度上可作為一種對(duì)自身細(xì)胞分裂調(diào)控失控的免疫細(xì)胞。因此監(jiān)控化療期間CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率變化可間接說(shuō)明藥物對(duì)癌癥的治療效果。當(dāng)外周血CD 4+CD 25+T細(xì)胞數(shù)量減少時(shí)，說(shuō)明機(jī)體免疫系統(tǒng)負(fù)向調(diào)節(jié)減弱，機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，可有效控制癌細(xì)胞增殖；反之當(dāng)外周血CD 4+CD 25+T細(xì)胞數(shù)量增多時(shí)，有利于腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，增殖加劇，患者病情加重[15]。本試驗(yàn)中，2組用藥2個(gè)療程后，與化療前相比外周血CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率顯著下降（P＜0.05），并且化療后2組間外周血CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期卵巢癌，無(wú)論采用腹腔灌注法還是靜脈滴注法化療，均可以達(dá)到調(diào)節(jié)患者的免疫功能的作用，從而達(dá)到理想的治療效果。

終上所述，采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療晚期卵巢癌，療效好，毒副作用小，安全性高。

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Clinical ef fi cacy and immunomodulatory effect ofpaclitaxel plus cisplatin in treatment of patient with advanced ovarian cancer

SHU Jin-zhong1，TAN Shi-sheng2
(1.Department of Oncology, People’s Hospital of Kaili City Qiandongnan Prefecture in Guizhou Province, Kaili 556000, China;2.Department of Oncology, Guizhou province People’s Hospital, Guiyang 550002, China)

ObjectiveTo investigatethe the clinical efficacy and immunomodulatory effect of paclitaxel and cisplatin in treatment of advanced ovarian carcinoma by different administration ways.Methods94 patients with advanced ovarian carcinoma were randomly divided into observation group and control group. Patients in observation group (47 cases) were treated with paclitaxel plus cisplation by intraperitoneal infusion chemotherapy,patients (47 cases) in control group were treated with paclitaxel plus cisplation by intravenous chemotherapy. Two groups used the same medicinal dose, and 3 weeks as a course. After two courses, therapeutic effect and drug toxicity side effects were evaluated, positive rate changes of peripheral blood immune cells (CD 4+CD 25+cell), the CD 4+/CD 8+ratio changes, progression-free survival and 3-year survival rate were measured.ResultsRR and DC in observation group were respectively 78.7% and 91.5%, which were significantly higher than that in control group. At the end of followup period, the difference of progression-free surial between two groups was significant. After two courses of chemotherapy, positive rate of immune cells (CD 4+CD 25+cell) declined significantly in both two groups, which compared with before treatment,the differences were statistically significant.After two courses of chemotherapy, CD 4+/CD 8+ratio in two groups were increased, compared with before treatment, The main adverse reactions in two groups were myelosuppression and neurotoxicity, but there were no termination of tolerance for adverse reactions.ConclusionThe programs with paclitaxel plus cisplatin peritoneal perfusion chemotherapy for advanced ovarian cancer which is effective, small toxic and safe, is worthy of clinical application.

paclitaxel；advanced ovarian cancer；immunoregulation；chemotherapy

R 737．31

A

1005-1678(2014)02-0130-03

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，因其起病隱蔽，且病灶易轉(zhuǎn)移，擴(kuò)散等特征，多數(shù)患者在確診時(shí)已屬晚期，失去了治療最佳時(shí)期，導(dǎo)致該病死亡率居高不下[1]。卵巢癌對(duì)化療相對(duì)敏感，因此化療是目前治療晚期卵巢癌的有效方法之一[2]。近年來(lái)采用紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期卵巢癌臨床效果顯著，被推薦為一線化療方案[3]。然而由于卵巢癌患者常常表現(xiàn)為免疫功能低下，在采用化學(xué)治療殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)患者的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，對(duì)患者治療的耐受性和康復(fù)非常不利[4]，因此選擇具有顯著臨床療效同時(shí)又能有效調(diào)節(jié)免疫功能的化療方案成為臨床重要的研究方向。近年來(lái)，我院采用紫杉醇聯(lián)合順鉑化療治療94例晚期卵巢癌患者，監(jiān)測(cè)化療前后外周血CD 4+CD 25+T細(xì)胞陽(yáng)性率變化，評(píng)估化療方案的臨床療效，以及探討該方案是否對(duì)患者免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

舒進(jìn)忠，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：惡性腫瘤化療的臨床療效，E-mail： 807553378@qq.com。