沙利度胺聯(lián)合VAD治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應(yīng)

惠雙，王博，王媛，王文廉，黃紅銘

（1.河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院 腫瘤科，河南 南陽(yáng) 473009；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科，江蘇 南通 226021）

沙利度胺聯(lián)合VAD治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應(yīng)

惠雙1，王博1，王媛1，王文廉1，黃紅銘2

（1.河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院 腫瘤科，河南 南陽(yáng) 473009；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科，江蘇 南通 226021）

目的探討沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤（mulitiplemyeloma，MM）的臨床療效及用藥安全性。方法將76例老年MM患者采用數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，對(duì)照組（n=38）單用VAD方案，觀察組（n=38）采取沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療，比較2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組總有效率為84．21%，顯著高于對(duì)照組的55．26%（P＜0．05）；觀察組治療后M蛋白、骨髓瘤細(xì)胞和β2-微球蛋白分別為（20．77±4．15）×10-2μg/mL、（12．84±2．85）×10-2μg/mL和（2．48±0．53）μg/mL，均顯著低于治療前和對(duì)照組（P＜0．05）；血紅蛋白為（108．83±5．81）g/L，較治療前和對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；2組治療后不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、感染及皮疹等，且各不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無(wú)顯著性差異。結(jié)論沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤療效顯著優(yōu)于單用VAD方案，且不良反應(yīng)少，患者耐受性好。

沙利度胺；VAD方案；多發(fā)性骨髓瘤

表1 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data of patients

1.2 治療方法 對(duì)照組單用VAD方案：長(zhǎng)春新堿（vincristine，VCR）0.5 mg/d，加入5%的葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，第 1～4天，阿霉素（adriamycin，ADM）10 mg/d，加入 0.9%的氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，第1～4天，地塞米松（dexamethasone，DXM）40 mg/d，口服，第 1～4天，第 9～12天，第17～20天，28 d為一個(gè)治療周期；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用沙利度胺，初始劑量為100 mg/d，每周增加50～100 mg至患者不能耐受或不超過(guò)400 mg/d的最大劑量。2組均治療4個(gè)周期，于治療前后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，比較2組臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前后采用免疫擴(kuò)散電泳法檢測(cè)M蛋白和β2-微球蛋白；采用氰酸鹽法檢測(cè)其血紅蛋白；采用骨髓涂片檢測(cè)骨髓漿細(xì)胞數(shù)的比例。

1.4 療效判定 療效判定參照張之南的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，直接指標(biāo)為：血清或尿液中M蛋白較治療前減少≥50%；間接指標(biāo)為：①骨髓中漿細(xì)胞減少比例＞80%或下降至

5%以下；②血紅蛋白上升至20 g/L或紅細(xì)胞壓積上升＞0.06且持續(xù)1個(gè)月以上；③高血鈣恢復(fù)至正常范圍；④血尿素氮恢復(fù)至正常范圍；⑤患者自理狀況明顯改善，且好轉(zhuǎn)程度＞2級(jí)；其中部分緩解為符合直接指標(biāo)且符合2項(xiàng)以上間接指標(biāo)；進(jìn)步為血清或尿M蛋白較治療前減少20%～50%或至少符合2項(xiàng)間接指標(biāo)；無(wú)效為異常數(shù)值均未達(dá)到進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)或僅有1項(xiàng)間接指標(biāo)符合要求。總有效率（%）=（部分緩解+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 結(jié)果采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，各組指標(biāo)以“±s”表示，正態(tài)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)；率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期臨床療效比較 治療后觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，見(jiàn)表 2）。

表2 2組近期臨床療效比較[(n)%]Tab.2 Comparison of clinical curative effect between two groups[(n)%]

2.2 2組治療前后M蛋白、骨髓瘤細(xì)胞、β2-微球蛋白和血紅蛋白變化比較 2組治療前后M蛋白、骨髓瘤細(xì)胞、β2-微球蛋白和血紅蛋白差異顯著，且治療后觀察組與對(duì)照組差異顯著（P＜0.05，見(jiàn)表 3）。

表3 2組治療前后M蛋白、骨髓瘤細(xì)胞、β2-微球蛋白和血紅蛋白變化比較Tab.3 Comparison of M protein of myeloma cells, β2-microglobulin and hemoglobin between two groups before and after treatment

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療后不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、感染及皮疹，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表 4）。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[(n)%]Tab.4 Comparison of two groups the incidence of adverse reactions[(n)%]

3 討論

MM是臨床常見(jiàn)的一種惡性血液疾病，是具有合成與分泌免疫球蛋白能力的漿細(xì)胞出現(xiàn)惡性增生所致，多發(fā)于60歲以上的老年人，其發(fā)病率較高，約占惡性腫瘤的1%～2%，占血液腫瘤的10%左右，且多起病隱匿，患者早期癥狀多樣而無(wú)特異性，易造成臨床誤診、漏診，臨床治愈困難，現(xiàn)已被稱(chēng)為不能治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，已引起全社會(huì)的廣泛關(guān)注[8-9]。目前臨床采取化療為主的綜合治療，而MP方案（口服馬法蘭和強(qiáng)的松）是多年來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但完全緩解率低且患者不能長(zhǎng)期生存，易發(fā)生耐藥性，其臨床療效還有待提高[10]。老年人常合并心肺功能的異常，且自身腎臟發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的退行性減退，因此對(duì)短期的強(qiáng)化療耐受性較差，不能有效的殺滅增殖周期的病變細(xì)胞，使患者骨髓的正常造血功能受到抑制[11-12]。隨著近年來(lái)MM的臨床治療取得了不斷的發(fā)展，臨床療效明顯提高，但化療藥物不良反應(yīng)大，仍具有導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生的缺點(diǎn)，VAD方案是目前臨床治療MM的首選治療方案，尤其適于腎功能衰竭或高鈣血癥患者，但緩解期不持久，易產(chǎn)生耐藥性，且患者治療緩解后易復(fù)發(fā)，因此尋找新的治療方案成為臨床研究的重點(diǎn)[13]。臨床研究表明，血液系統(tǒng)惡性腫瘤具有骨髓血管增生現(xiàn)象，因此，抗血管新生治療成為目前臨床治療惡性血液病的新策略[14]。

沙利度胺是近年來(lái)開(kāi)發(fā)應(yīng)用的一種血管生成抑制劑，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制心血管生成及骨髓瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，主要不良反應(yīng)為便秘、嗜睡、水腫等，無(wú)骨髓移植或明顯的臟器損害，且多數(shù)不良反應(yīng)癥狀較輕，大部分患者可耐受，目前已成為臨床治療MM的新突破，尤其對(duì)難治性和復(fù)發(fā)性骨髓瘤效果較好，與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可提高臨床治療效果[15]。本研究對(duì)2011年1月～2013年1月收治的老年MM患者采取VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療取得了滿(mǎn)意療效，聯(lián)合治療組總有效率顯著高于單用VAD方案治療組，且2組不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、嗜睡、便秘、感染和皮疹等，其發(fā)生率比較均無(wú)顯著性差異。其中VAD方案具有起效快、緩解率高等優(yōu)點(diǎn)，且不可避免的會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，而患者治療緩解后易復(fù)發(fā)；沙利度胺通過(guò)抑制血管新生、發(fā)揮免疫調(diào)控或直接作用于瘤細(xì)胞而控制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖，同時(shí)可誘導(dǎo)常規(guī)化療產(chǎn)生耐藥性的MM細(xì)胞凋亡或抑制生長(zhǎng)，不僅抑制腫瘤細(xì)胞，也破壞了腫瘤的生存環(huán)境而提高治療效果，2者聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)不同的作用機(jī)制控制患者病情發(fā)展，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，提高臨床治療效果，且不良反應(yīng)少，癥狀輕，安全性高，長(zhǎng)期應(yīng)用不產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，VAD方案聯(lián)合沙利度胺治療老年多發(fā)性骨髓瘤療效優(yōu)于單用VAD方案，且不良反應(yīng)少，患者耐受性好。

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Ef fi cacy of thalidomide combined with VAD in treatment of Elderly multiple myeloma and its adverse reactions

HUI Shuang1,WANG Bo1,WANG Yuan1,WANG Wen-lian1,HUANG Hong-ming2

(1.Department of Hematology, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473009,China;2.Department of Oncology,Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226021,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy of thalidomide combined with VAD in treatment of elderly multiple myeloma(MM).Methods76 cases of elderly MM were randomly divided into two groups, control group (n=38) were treated with VAD alone while the observation group (n=38)were treated with thalidomide and VAD. Clinical efficacy and adverse reactions in two groups were compared.ResultsThe total effective rate in observation group was 84.21%, which was significantly higher than 55.26% in control group (P＜0.05). After treatment, the M protein, myeloma cells and β2-microglobulin in observation group were (20.77±4.15)×10-2μg/mL, (12.84±2.85)×10-2μg/mL and (2.48±0.53) μg/mL, which were significantly lower than before treatment and control group(P＜0.05). Hemoglobin in observation group was (108.83±5.81) g/L, which was significantly higher than before treatment and control group(P＜0.05). The adverse reactions were nausea, vomiting, drowsiness, constipation, infection and rash and so on in two groups after treatment, and there was no significant difference between two groups.ConclusionThalidomide combined with VAD regimen has a better effect in treatment of elderly multiple myeloma than single VAD, has less adverse reactions and well tolerated.

thalidomide;VAD program;multiple myeloma

R 733．3

A

1005-1678(2014)02-0100-03

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性增生的血液腫瘤，多發(fā)于中老年人。近年來(lái)人口老齡化的不斷發(fā)展，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。目前臨床治療仍以化療為主，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但耐藥發(fā)生率較高或病情緩解后易再次復(fù)發(fā)，因此，對(duì)MM的治療已成為目前臨床關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一[1-3]。VAD方案（長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松）是臨床治療MM的常用化療方案，但其臨床療效還有待進(jìn)一步提高[4-5]。本研究對(duì)河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院2011年1月～2013年1月收治的老年MM患者采取沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療取得了滿(mǎn)意療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所選病例均為河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院2011年1月～2013年1月收治的MM患者共76例，均符合張之南MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)血清免疫球蛋白、骨髓穿刺及骨骼X線(xiàn)檢查證實(shí)。其中男性41例，女性35例，年齡為60～84歲，Durie-Salmon分期[7]為Ⅱ期29例和Ⅲ期47例，免疫分型為IgA型22例，IgG型43例和輕鏈型11例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署治療同意書(shū)。采用數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為2組，每組各38例，2組在性別、年齡、臨床分期及免疫分型等一般資料比較均無(wú)顯著性差異（見(jiàn)表1）。

江蘇省“六大人才高峰”第七批項(xiàng)目資助計(jì)劃（2010037）

惠雙，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)科綜合治療、微創(chuàng)診斷與治療，E-mail：huisdr@sina.com。