不同劑量噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效

陳家華，郭述良

（1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院 呼吸內科，重慶 408200；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 呼吸內科，重慶 400016）

不同劑量噻托溴銨吸入治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效

陳家華1，郭述良2

（1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院 呼吸內科，重慶 408200；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 呼吸內科，重慶 400016）

目的觀察穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者予以不同劑量噻托溴銨吸入劑的臨床療效。方法134例吸煙穩(wěn)定期COPD患者按入院先后交替分入常規(guī)治療組(n=46)，男40人，女6人，年齡（61．7±9．3）歲；18 μg噻托溴銨觀察組(n=45)，男40人，女5人，年齡（63．4±8．5）歲；32 μg 噻托溴銨觀察組(n=43)，男 39 人，女 4 人，年齡（63．2±9．0）歲，3 組予以相同常規(guī)治療，18 μg 噻托溴銨觀察組給予 18 μg/日噻托溴銨，32 μg噻托溴銨觀察組給予32 μg/日噻托溴銨。治療持續(xù)12 w，在治療開始后1d、1 w、4 w、8 w、12 w等不同觀察時間點觀測肺功能及呼吸困難的改善程度。結果治療后，3組患者的肺功能及呼吸困難較治療前均具有一定程度的改善。但與常規(guī)治療組較，2觀察組治療后的圣喬治呼吸功能調查問卷（St．George's Respiratory Questionnaire，SGRQ）與過度呼吸困難指數（transition dyspnea index，TDI）評分顯著優(yōu)于對照組（P＜0．05），第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，FEV1)較治療前顯著改善（P＜0．05），32 μg噻托溴銨觀察組改善更為明顯，與18 μg噻托溴銨觀察組差異顯著（P＜0．05）。結論噻托溴銨能夠通過擴張支氣管、緩解呼吸困難，有效地改善COPD患者的癥狀。且服用劑量為32 μg/d時，療效優(yōu)于18 μg/d。

慢性阻塞性肺疾??；噻托溴銨；臨床觀察

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2012年2月～2014年2月間入住重慶市豐都縣人民醫(yī)院就診的患者134例進行研究，該研究得到倫理委員會批準。納入標準為：年齡≥40周歲；有吸煙史（包括已戒除者）且煙齡≥10年；患者按照慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for obstructive lung disease，GOLD）確診為穩(wěn)定期輕/中度COPD，即第一秒用力呼氣量（postbronchodilator forced expiratory volume in 1 s，FEV1）/最大通氣量（forced vital capacity，FVC）＜70%，30%≤FEV1＜80%；排除標準為：本次治療前3個月內（含3個月）COPD病情惡化，需入院治療者；本次治療前6周內（含6周）發(fā)生呼吸道感染或COPD病情惡化者；患者有其它嚴重的呼吸道疾病（包括哮喘），有嚴重心血管疾病患者，包括近6個月（含6個月）內確診的心肌梗塞、近3個月（含3個月）內確診的心律不齊；有過敏史患者；有吸入性反副交感神經生理作用劑應用禁忌者；治療過程中使用了其它長效/短效抗膽堿藥物或長效β2拮抗劑的患者。

至入組期結束，共134名患者符合研究條件，按入院先后交替分入常規(guī)治療組、18 μg噻托溴銨觀察組（簡稱18 μg組）、32 μg噻托溴銨觀察組（簡稱32 μg組），治療期間部分患者依從性差或因各種原因中斷治療（自主出院、轉院等），將這些患者排除，最后得常規(guī)治療組(n=46)，男40人，女6人，年齡（61.7±9.3）歲；18 μg 觀察組(n=45)，男 40 人，女 5 人，年齡（63.4±85）歲；32 μg 觀察組(n=43)，男 39 人，女 4 人，年齡（63.2±9.0）歲。

1.2 治療方法 各組常規(guī)治療方案相同，均按COPD穩(wěn)定期推薦治療方案進行治療，即I級COPD患者采用避免危險因素，按需使用沙丁胺醇氣霧劑（上海信誼藥廠有限公司生產，國藥準字：H31020606）；II級COPD患者采用I級治療的基礎上，應用福莫特羅氣霧劑（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產，國藥準字：H20103179）。常規(guī)治療組不使用噻托溴銨；18 μg觀察組在常規(guī)治療基礎上加用噻托溴銨（南昌弘益藥業(yè)有限公司生產，國藥準字：H20130109）1粒/次（有效劑量18 μg/粒），放入給藥裝置刺破后吸入，1次/天；32 μg觀察組在常規(guī)治療基礎上加用噻托溴銨2粒/次（有效劑量18 μg/粒，共32 μg），放入給藥裝置刺破后吸入，1次/天。所有治療方法均向患者及家屬告知并取得同意。

1.3 輔助用藥 應用沙丁胺醇（蘇州弘森藥業(yè)有限公司生產，國藥準字：H32022486）作為臨床搶救藥品。若納入本觀察4周前患者病已進入穩(wěn)定期，則可配合使用的藥物包括茶堿、皮質固醇吸入劑、口服/注射類皮質類固醇（強的松≤10 mg/d，或隔日用藥20 mg，或其它等比劑量）。但是本研究觀測時間點之前6 h（含6 h）患者需未服用任何輔助藥物，否則排除該患者。所有治療方法均向患者及家屬告知并取得同意。

1.4 療效評估 本研究的療效觀察時間點設置在治療開始后1 d、1 w、4 w、8 w、12 w。觀察指標包括清晨給藥前FEV1（谷）、清晨給藥前FEV1（峰）、清晨給藥前FEV1谷值及峰值相對于基線水平的變化（1 d僅觀察峰值）、AUC 0-3/3 h（1 d僅觀察峰值）、FVC（峰、谷；1 d 僅觀察峰值）、深吸氣量（谷值；用藥前3 h，1 d僅觀察峰值）、圣喬治呼吸功能調查問卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）評分（1 d 除外）、過度呼吸困難指數（transition dyspnea Index，TDI）、最小臨床重要差異（minimal clinical important difference，MCID）。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用統(tǒng)計軟件SAS 6.0。人口統(tǒng)計學及療效評價以目標治療人群（intent-to-treatment population，ITT）為基礎進行分析（所有隨機分組且服用各劑量觀察藥物的患者）。

所有觀察指標均設置治療組別、性別、身體質量指數（body weight index，BMI）、基線病情為協(xié)變量，進行協(xié)方差分析。本觀察研究中的無效假設為治療組與對照組FEV1谷值反應差異無統(tǒng)計學意義，備擇假設為2組FEV1谷值反應差異有統(tǒng)計學意義。觀察指標檢驗水平設置為0.05（雙側）。描述性分析安全性指標。患者基于SGRQ評分或TDI評分的有臨床意義療效分析運用邏輯回歸分析。

2 結果

2.1 患者人口統(tǒng)計學概況及基線病情 134名患者中，導致停藥的最常見不良反應為COPD病情惡化，各組未報告其它導致停藥的不良反應。在基線點，98.8%的患者病情為中度或重度。雖然采用隨機化分組法，各組患者病情分布在基線點仍有一定差距，其中32 μg組重度患者數最多，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表 1）。

表1 基線人口統(tǒng)計學特征Tab.1 Baseline demographics

2.2 肺功能指標 相對于基線水平，兩觀察組的FEV1谷值反應在12 w時有明顯提高，與常規(guī)治療組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；相對于基線水平，兩觀察組的FEV1谷值在1 w、4 w、8 w時有明顯提高，與常規(guī)治療組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），其中32 μg觀察組的FEV1谷值反應增高優(yōu)于18 μg觀察組，有顯著差異（P＜0.05）。使用敏感度分析法檢驗，結果一致。

相對于基線水平，兩觀察組的FEV1峰值反應在12 w時有明顯提高，與常規(guī)治療組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；相對于常規(guī)治療組，兩觀察組在12 w的曲線下面積（AUC 0-3/3 h）可見明顯升高；相對于基線水平，兩觀察組的FEV1峰值反應在1d時有明顯提高，與常規(guī)治療組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。各時間點，32 μg觀察組的所有肺功能指標改善均顯著優(yōu)于18 μg觀察組（P＜0.05）。

2.3 患者健康狀況與呼吸困難情況 兩觀察組SGRQ評分在個時間點均有提高（見圖1a）。12周后，2組平均SGRQ評分相對于基線水平均升高至≥4-U（18 μg組：-6.0；32 μg組：-5.4）。但兩治療組的SGRQ評分與常規(guī)治療組相比無顯著差異。

研究終點，兩觀察組的SGRQ評分達到MCID（評分下降≥4-U）的患者比率（分別為47.2%、44.8%）高于常規(guī)治療組（38.8%），但就優(yōu)勢率而言，2者無顯著差異（見圖1b）。為進一步明確噻托溴銨對患者生活質量的影響，我們對健康狀況惡化的患者（SGRQ評分升高≥4-U）進行了析因分析。結果表明，兩觀察組SGRQ結果惡化者明顯少于常規(guī)治療組，但該差異不具有統(tǒng)計學意義。

通過TDI評分發(fā)現，在12 w，兩觀察組的呼吸困難癥狀明顯緩解的患者多于常規(guī)治療組（平均升高水平為：18 μg觀察組1.0，32 μg 觀察組 1.3，常規(guī)治療組 0.3；P＜0.05，見圖 1c）。

圖1 患者健康狀況與呼吸困難情況a. SGRQ評分在各治療時間點相對于基線水平的改變程度；b. TDI評分在各治療時間點相對于基線水平的改變程度；c. SGRQ改善相對于基線水平≥4-U的患者百分比；d. SGRQ改善相對于基線水平≥1-U的患者百分比。*P＜0.05，**P＜0.01，與常規(guī)治療組比較Fig.1 Health status and breathing difficulties of patientsa. change from baseline in SGRQ total scores，b. change from baseline in TDI focal scores， c. percentage of patients with a C 4-U change from baseline in SGRQ total scores， d. percentage of patients with a C 1-U change from baseline in TDI focal scores*P＜0.05，**P＜0.01，conpared with normal treatment group

在研究終點，兩觀察組TDI評分提高≥1-U的患者的比率（18 μg組：45.6%，32 μg組 50.7%）高于常規(guī)治療組（34.5%），但僅32 μg觀察組與常規(guī)治療組的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見圖1 d）。兩觀察組TDI結果惡化者明顯少于常規(guī)治療組，但僅32 μg觀察組與常規(guī)治療組的差異有統(tǒng)計學意義。

2.4 臨床搶救用藥的使用及COPD的惡化 在12 w的治療過程中，18 μg組與32 μg組使用搶救藥物的使用少于常規(guī)治療組（兩觀察組分別較常規(guī)治療組日用量少0.17撳、0.31撳），但這一差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究觀察到，2組觀察組患者，無論是在首次用藥（噻托溴銨）后，還是12 w治療結束后，肺功能均有顯著提高。其中以大劑量組（32 μg）優(yōu)勢更加明顯。12 w治療后，兩觀察組FEV1谷值反應的改善明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05）。但是本研究所觀察到的改善幅度相對于國外一些治療時長相等（12 w）的研究報道的數據小[16-18]。原因可能在于人種差異、交替隨機化分組導致的基線FEV1及COPD病情在各組中分布不均（被隨機分入觀察組的二期患者數量較常規(guī)治療組多）。

在治療后1 d，兩觀察組FEV1峰值反應及其它肺功能指標顯著高于常規(guī)治療組，在12 w的治療中，每次用藥后都可觀察到類似情況，表明噻托溴銨有強效的擴張支氣管作用。

臨床中，肺功能僅是判斷COPD改善的指標之一。諸如SGRQ一類的臨床健康情況評判標準往往著眼于一些重要癥狀的改善情況，如呼吸困難。因此，GOLD治療指南要求將健康狀況的改善與相關癥狀的緩解列為COPD穩(wěn)定期的治療目標。通過TDI評分，我們發(fā)現，相對于基線水平，兩觀察組在12 w對呼吸困難的改善情況明顯。但只有32 μg觀察組相對于常規(guī)治療組的1-U改善在12 w達到了最小臨床差異，這與一些國外的報道相符[19-22]。進而，我們發(fā)現，相對于常規(guī)治療組，只有32 μg觀察組的TDI評分取得最小臨床差異的患者比例達到了最小臨床差異（P＜0.05）。另外，相對于常規(guī)治療組，無論是SGRQ評分還是TDI評分，兩觀察組的得分提高者均更多，得分下降者均更少。這些結果表明，噻托溴銨有利于改善COPD患者的臨床癥狀，且日用劑量為32 μg時效果更加明顯。噻托溴銨能夠通過擴張支氣管、緩解呼吸困難，有效地改善COPD患者的癥狀。且服用劑量為32 μg/日的療效優(yōu)于18 μg/日。

[1] World Health Organization(WHO)．The global burden of disease：2004 update．

[2] Mathers CD,Loncar D．Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030[J]．PLoS Med,2006．3(11)：e 442-e 445．

[3] DiBonaventura M,Paulose-Ram R,Su J,et al．The impact of COPD on quality of life,productivity loss,and resource use among the elderly United States workforce[J]．COPD,2012,9(1)：46-57．

[4] Vestbo J,Hurd SS,Agusti AG,et al．Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, GOLD executive summary[J]．AmJ Respir Crit Care Med,2013,187(4)：347-365．

[5] Gross NJ,Skorodin MS．Role of the parasympathetic system in airway obstruction due to emphysema[J]．N Engl J Med,1984,311(7)：421-425．

[6] Sentellas S,Ramos I,Alberti J,et al．Aclidinium bromide, a new, long-acting,inhaled muscarinic antagonist： in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites[J]．Eur J Pharm Sci,2010,39(5)：283-290．

[7] Kerwin EM,D'Urzo AD,Gelb AF,et al．Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients(ACCORD COPD I)[J]．COPD,2012,9(2)：90-101．

[8] Jones PW,Singh D,Bateman ED,et al．Efficacy and safety of twicedaily aclidinium bromide in COPD patients：the ATTAIN study[J]．Eur Respir J,2012,40(4)：830-836．

[9] Jones PW．St．George’s Respiratory Questionnaire：MCID[J]．COPD,2009,2(1)：75-89．

[10] Mahler DA,Witek TJ．The MCID of the Transition Dyspnea Index is a total score of one unit[J]．COPD,2005,2(1)：99-103．

[11] Donohue JF．Minimal clinically important differences in COPD lung function．COPD,2005,2(1)：111-124．

[12] Koch GG,Amara IA,Davis GW,et al．A review of some statistical methods for covariance analysis of categorical data[J]．Biometrics,1982,38(3)：563 565．

[13] Koch GG,Gillings DB,Stokes ME．Biostatistical implications of design,sampling,and measurement to health science data analysis[J]．Annu Rev Public Health,1980,37(1)：223-225．

[14] 馬丹，沈繼香．慢性阻塞性肺部疾病的藥物治療研究進展[J]．醫(yī)藥導報，2011，22（6）：364-366．

[15] 王秋月，張鴻．噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病隨機雙盲雙模擬對照臨床試驗[J]．中國臨床藥理學雜志，2009，21（5）：328-331．

[16] Cazzola M,MacNee W,Martinez FJ,et al．Outcomes for COPD pharmacological trials：from lung function to biomarkers[J]．Eur Respir J,2008,31(2)：416-417．[17] Mahler DA,Tomlinson D,Olmstead EM,et al．Changes in dyspnea, health status, and lung function in chronic airway disease[J]．Am J Respir Crit Care Med,1995,151(1)：61-65．

[18] Hajiro T,Nishimura K,Tsukino M,et al．A comparison of the level of dyspnea vs disease severity in indicating the health-related quality of life of patients with COPD[J]．Chest,1999,116(6)：1632-1637．

[19] Witek TJ,Mahler DA．Minimal important difference of the transition dyspnoea index in a multinational clinical trial[J]．Eur Respir J,2003,21(2)：267-272．

[20] Calverley PM,Rennard SI．What have we learned from large drug treatment trials in COPD?[J]．Lancet,2007,370(9589)：774-785．

[21] Westwood M,Bourbeau J,Jones PW,et al．Relationship between FEV 1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD： a systematic review[J]．Respir Res,2011(12)：40-44．

[22] O’Donnell DE,Guenette JA,Maltais F,et al．Decline of resting inspiratory capacity in COPD：the impact on breathing pattern,dyspnea,and ventilatory capacity during exercise[J]．Chest,2012,141(3)：753-762．

Clinical ef fi cacy of tiotropium bromide with different doses on chronic obstructive pulmonary disease

CHEN Jia-hua1，GUO Shu-liang2

(1.Department of Respiratory, People’s Hospital of Fengdu County, Chongqing 408200, China; 2.Department of Respiratory,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

Objective To investigate the clinical efficacy of Tiotropium Bromide inhaler on patients with stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods134 cases with stable COPD were equally randomized into three groups. The conventional treatment group(n=46) were 40 male and 6 femal, aged (63.20±9.3）years old and treated with sustained-release theophylline 0.1 g orally. Observation group with 18 μg Tiotropium Bromide(n=45) were 40 male and 5 femal, aged (63.4±85)years old, and given inhaled Tiotropium Bromide 18 μg. Observation group with 32 μg Tiotropium Bromide(n=43) were 39 male and 4 femal, aged (63.2±9.0)years old, and given inhaled Tiotropium Bromide 32 μg. All patients received same routine therapy, and lasted for 4 weeks. improvement Pre- and post-treatment Lung function and quality of life were compared among those groups.ResultsIn observation group, the results of St George respiratory questionnaire decreased significantly after treatment, which was significantly lower than those of the routine-treatment group (P＜0.05). FEV 1/FVC, FEV 1/Pred, FEV 1 were significantly higher than those before treatment (P＜0.05). However, the control group showed no significant difference.ConclusionInhaled Tiotropium Bromide can improve lung function and life quality of paitents with stable COPD, the dose with 32 μg per day, which was significantly lower than 18 μg per day.

chronic obstructive pulmonary disease;tiotropium bromide;observational study

R 563．9

A

1005-1678(2014)02-0096-04

噻托溴銨是特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體亞型MI～M5類似的親和力，它通過抑制平滑肌M3受體，產生支氣管擴張作用[1]。在臨床前的活體外和活體內研究中顯示，噻托溴銨對乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮的阻位點專一作用具有劑量依賴性，并可維持長達24 h以上[2]。噻托溴銨吸入后產生的支氣管擴張作用多半是位點專一效應[3]。臨床研究表明，首次給藥30 min內能使肺功能得到顯著改善，1周內達藥效學穩(wěn)態(tài)；能顯著改善早、晚峰值呼氣流速，并且在1年的給藥期內一直保持其支氣管擴張作用，而無耐受現象發(fā)生[4-8]。許多西方國家已將噻托溴銨干粉吸入劑列入治療慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructive pulmonary disease，COPD）穩(wěn)定期支氣管擴張的一線用藥[9-13]。近年來，國內也進行了一系列關于該藥治療COPD觀察性及干預性的研究，這些研究的著眼點一般在固定劑量時該藥物的安全性和有效性上，通過這些研究，噻托溴銨治療亞洲人COPD的優(yōu)勢療效已經可以基本確認[14-15]。但各研究使用的固定劑量有所不同，本研究在這些研究的基礎上，首次觀察了不同劑量噻托溴銨治療中國COPD患者的療效和安全性。

國家臨床重點?？茖ｍ椊涃M資助（2012949）

陳家華，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸系統(tǒng)慢性疾病防治，E-mail：2862420086@qq.com。