依托咪酯對(duì)胰島素抵抗大鼠胸主動(dòng)脈的舒血管作用研究

薛文鑫，李靜

（煤炭總醫(yī)院 藥學(xué)部，北京100028）

依托咪酯對(duì)胰島素抵抗大鼠胸主動(dòng)脈的舒血管作用研究

薛文鑫，李靜

（煤炭總醫(yī)院 藥學(xué)部，北京100028）

目的研究依托咪酯對(duì)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）大鼠胸主動(dòng)脈舒血管作用的可能機(jī)制。方法將24只大鼠隨機(jī)分成對(duì)照組（n=12）和高果糖組（n=12）。記錄苯腎上腺素預(yù)收縮的離體大鼠主動(dòng)脈環(huán)張力變化，觀察依托咪酯的舒血管作用及不同工具藥對(duì)其作用的影響。結(jié)果依托咪酯（1×10-6～1×10-4mol/L）對(duì)正常大鼠和IR大鼠血管環(huán)均有內(nèi)皮依賴的、濃度依賴的舒張作用。在內(nèi)皮完整的血管環(huán)，左旋硝基精氨酸甲酯（L-NAME，0．1 mmol/L）能明顯抑制2組大鼠依托咪酯的血管舒張作用，而且L-NAME對(duì)IR大鼠舒血管作用的抑制程度顯著高于正常大鼠（P＜0．05）。吲哚美辛（10 μmol/L）對(duì)IR大鼠依托咪酯的血管舒張作用無(wú)明顯影響。K+通道阻斷劑格列本脲（10 μmol/L）能明顯抑制依托咪酯對(duì)IR大鼠的舒血管作用，而4-氨基吡啶（1 mmol/L），Iberiotoxin（100 nmol/L）和BaCl2（1 mmol/L）無(wú)影響。結(jié)論依托咪酯可引起大鼠胸主動(dòng)脈的舒張，IR增強(qiáng)了依托咪酯的舒張作用。依托咪酯對(duì)IR大鼠主動(dòng)脈的舒張作用是內(nèi)皮依賴性的，此作用可能和ATP敏感鉀通道和NO的參與有關(guān)。

胰島素抵抗；依托咪酯；主動(dòng)脈；內(nèi)皮功能；鉀通道

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物分組及模型建立 清潔級(jí)Sprague.Dawley（SD）大鼠，體重180～200 g，由山西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供（合格證號(hào)：070110）。大鼠置于溫度（22±2）℃，晝夜周期 12 h，自由飲水的環(huán)境中適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。SD大鼠隨機(jī)分為2組。對(duì)照組（NC組，n=12）；普通飼料喂養(yǎng) 4周；高果糖組（IR組，n=12）：高果糖飼料喂養(yǎng)4周。對(duì)照組以碳水化合物60%、脂肪11%、蛋白質(zhì)29%的普通標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)；高果糖組以碳水化合物75%（其中果糖60%）、脂肪11%、蛋白質(zhì)14%的高果糖飼料喂養(yǎng)。

1.2.2 大鼠離體主動(dòng)脈環(huán)標(biāo)本的制備 造模成功后將大鼠頸椎脫臼處死，打開(kāi)胸腔，分離胸主動(dòng)脈，將取下的胸主動(dòng)脈放入 4℃的 HEPES液（NaCl 144 mmol/L，KCl 5.8 mmol/L，CaCl22.5 mmol/L，MgCl21.2 mmol/L，葡萄糖 11.1 mmol/L，HEPES 5 mmol/L，pH 7.38）中。去除血管周圍的脂肪及結(jié)締組織，將動(dòng)脈剪成2～3 mm的小段。在去內(nèi)皮實(shí)驗(yàn)中，用與血管內(nèi)徑相適的棉棒從管腔擦過(guò)，連續(xù)2次。血管環(huán)用2根不銹鋼微型掛鉤貫穿血管管腔，橫向懸掛在10 mL浴管內(nèi)，下方固定，上方以一細(xì)鋼絲連于張力換能器，其靜息張力調(diào)節(jié)為2 g，使用

MS 4000 U1計(jì)算機(jī)生物信號(hào)采集分析系統(tǒng)（廣州市龍飛達(dá)科技有限公司）記錄血管環(huán)張力變化。浴液為HEPES液，浴槽中通以95%O2和5%CO2混合氣，37℃平衡1 h，每15 min換液1次。以KCl 120 mmol/L收縮動(dòng)脈環(huán)3次，直到收縮穩(wěn)定。用PE 1 μmol/L預(yù)收縮動(dòng)脈環(huán)，待收縮穩(wěn)定加入ACh 10 μmol/L檢驗(yàn)血管內(nèi)皮的完整性，當(dāng)ACh不產(chǎn)生舒張作用或舒張幅度小于預(yù)收縮的10%時(shí)，認(rèn)為已去除內(nèi)皮。

1.2.3 血糖、胰島素及甘油三酯測(cè)定 空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）采用葡萄糖氧化酶化法，血甘油三酯（glycerin trilaurate，TG）采用酶法，空腹血胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)SI）采用放射免疫法，嚴(yán)格按試劑盒要求測(cè)定。按李氏[4-5]方法計(jì)算胰島素敏感指數(shù)[ISI＝-ln（FBS×FSI）]。

1.2.4 大鼠主動(dòng)脈舒張作用測(cè)定 采用內(nèi)皮完整或去內(nèi)皮的胸主動(dòng)脈環(huán)，加入PE（1 μmol/L），待血管環(huán)收縮達(dá)到穩(wěn)定后，累積加入依托咪酯使浴管中的終濃度依次遞增為1×10-6、3×10-6、1×10-5、3×10-5、1×10-4mol/L，觀察血管環(huán)的舒張反應(yīng)，制作依托咪酯的累積濃度-血管反應(yīng)曲線，并以PE誘發(fā)的血管環(huán)的最大收縮幅度為100%，計(jì)算依托咪酯各濃度的舒張百分比。

觀察不同工具藥對(duì)對(duì)照組和高果糖組依托咪酯舒血管作用的影響時(shí)，主動(dòng)脈環(huán)用PE（1 μmol/L）預(yù)收縮，待收縮達(dá)坪值后，2組分別加入L-NAME（0.1 mmol/L）、Indo（10 μmol/L）、K+通道阻斷劑 4-AP（1 mmol/L）、iberiotoxin（100 nmol/L）、Gli（10 μmol/L）或BaCl2（1 mmol/L），當(dāng)血管環(huán)收縮再次達(dá)到坪值后，對(duì)照組和高果糖組均累積加入依托咪酯，濃度同上。

觀察依托咪酯對(duì)ACh的舒血管作用的影響時(shí)，主動(dòng)脈環(huán)用PE（1 μmol/L）預(yù)收縮，待收縮達(dá)坪值后，2組分別加入etomidate（5×10-6mol/L或5×10-5mol/L），當(dāng)血管環(huán)收縮再次達(dá)到坪值后，對(duì)照組和高果糖組均累積加入ACh（1×10-9～1×10-5mol/L）。

SPSS 13.0作統(tǒng)計(jì)分析，兩樣本間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組大鼠血壓、空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及甘油三酯的變化 與對(duì)照組相比，高果糖組大鼠第4周血壓，血胰島素升高，胰島素敏感指數(shù)降低，血甘油三酯升高，差異均有顯著性（P＜0.01，見(jiàn)表 1）。

表1 高果糖飲食對(duì)大鼠血壓、空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及甘油三酯的影響Tab.1 Effects of high fructose diet on SBP, FBS, FSI, ISI and TG of SD rats

2.2 依托咪酯對(duì)2組大鼠PE預(yù)收縮主動(dòng)脈環(huán)的影響 依托咪酯（1×10-6～1×10-4mol/L）對(duì)正常大鼠胸主動(dòng)脈有濃度依賴性的舒血管作用，最大舒張率為（95.15±3.09）%，去內(nèi)皮明顯抑制依托咪酯對(duì)胸主動(dòng)脈的舒血管作用（P＜0.01），且依托咪酯的舒血管作用顯著高于脂肪乳的舒血管作用（P＜0.01，見(jiàn)圖1a）。依托咪酯對(duì)IR大鼠胸主動(dòng)脈有濃度依賴性的舒血管作用，最大舒張率為（83.79±4.06）%，IR大鼠內(nèi)皮完整血管環(huán)與去內(nèi)皮血管環(huán)最大舒血管作用分別為95.15%和86.48%，去內(nèi)皮明顯抑制依托咪酯對(duì)IR大鼠胸主動(dòng)脈的舒血管作用（P＜0.01，見(jiàn)圖1b）。依托咪酯對(duì)正常大鼠和IR大鼠胸主動(dòng)脈的舒血管作用有顯著差異（P＜0.01，見(jiàn)圖1c）。

圖1 依托咪酯對(duì)2組大鼠PE預(yù)收縮主動(dòng)脈環(huán)均有濃度依賴性舒張作用a. 比較依托咪酯和脂肪乳對(duì)正常大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)的濃度依賴性舒血管作用；b. 比較依托咪酯對(duì)IR大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮完整血管環(huán)與去內(nèi)皮血管環(huán)的舒血管作用；c. 比較依托咪酯對(duì)正常大鼠和IR大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)的舒血管作用舒張百分比是指張力引起的PE百分比的變化，各點(diǎn)代表平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差﹟﹟P＜0.01，與內(nèi)皮是否完整相比；**P＜0.01，與對(duì)照組相比Fig.1 Etomidate-induced relaxation on precontraction induced by PE (1 μmol/L) in aortic rings isolated from NC and IR rat.a. etomidate -induced dose-dependent relaxation in comparison with Intralipid control in endothelial-intact(+EC) and denuded(-EC) aortas isolated from NC rat. b. etomidate-induced relaxation in +EC and-EC aortas isolated from IR rat.c. etomidate-induced relaxation in +EC aortas isolated from NC and IR rat Percent relaxation refers to the percent change in tension induced by PE. Each point represents mean±SEM﹟﹟P＜0.01，compared with respective denuded；**P＜0.01， compared with respective control

2.3 K+通道阻滯劑對(duì)依托咪酯舒血管作用的影響 在PE預(yù)收縮的內(nèi)皮完整血管環(huán)上，K+通道阻滯劑iberiotoxin（10 μmol/L），4-AP（1 mmol/L）和BaCl2（1 mmol/L）對(duì)正常大鼠和IR大鼠的舒血管作用均無(wú)明顯影響（見(jiàn)圖2a）；Gli（10 μmol/L）明顯抑制了正常大鼠和IR大鼠的舒血管作用（P＜0.01，見(jiàn)圖2b）；去內(nèi)皮對(duì)Gli對(duì)正常大鼠和IR大鼠舒血管作用的抑制作用無(wú)顯著影響（見(jiàn)圖2c）。

圖2 K+通道阻滯劑對(duì)依托咪酯的2組大鼠PE預(yù)收縮主動(dòng)脈環(huán)舒血管作用的影響主動(dòng)脈環(huán)用PE（1 μmol/L）預(yù)收縮達(dá)坪值后，分別加入K+通道阻斷劑Gli（10 μmol/L）、4-AP（1 mmol/L）、BaCl2（1 mmol/L）、iberiotoxin（100 nmol/L）10分鐘。當(dāng)血管環(huán)收縮再次達(dá)到坪值后，對(duì)照組（A）和高果糖組（B）均累積加入依托咪酯(1×～1×10-4mol/L)。C.比較Gli（10 μmol/L）對(duì)IR大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮完整血管環(huán)與去內(nèi)皮血管環(huán)的舒血管作用各點(diǎn)代表平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差**P＜0.01，與對(duì)照組相比Fig.2 Etomidate-induced relaxation on precontraction induced by PE in the absence or presence of K+ channel inhibitors in aortic rings isolated from NC and IR ratWhen the contraction was steady， one of following inhibitors was added 10 min before stepwise addition of etomidate (1×10-6～1×10-4mol/L)：glibenclamide (Gli，10 μmol/L)，4-aminopyridine (4-AP，1 mmol/L)， BaCl2(1 mmol/L)，iberiotoxin(Iber，100 nmol/L). Etomidate-induced relaxation in the absence or presence of K+ channel inhibitors in endothelial-intact aortas isolated from NC(A) and IR(B) rat.C.etomidate-induced relaxation in the absence or presence of glibenclamide in endothelial-intact (+EC) and denuded (-EC) aortas isolated from NC and IR rat Each point represents mean±SEM**P＜0.01， compared with respective control

2.4 L-NAME對(duì)依托咪酯舒血管作用的影響 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在PE預(yù)收縮的正常大鼠和IR大鼠內(nèi)皮完整血管環(huán)上，Indo（10 μmol/L）對(duì)2組大鼠依托咪酯的血管舒張作用均無(wú)明顯影響。一氧化氮合酶（eNOS）抑制劑 L-NAME（0.1 mmol/L）能顯著抑制依托咪酯的血管舒張作用（P＜0.01），L-NAME對(duì)IR大鼠舒血管作用的抑制程度顯著高于正常大鼠（P＜0.01，見(jiàn)圖3）。

圖3 L-NAME及indomethacin(Indo)對(duì)依托咪酯的2組大鼠PE預(yù)收縮主動(dòng)脈環(huán)舒血管作用的影響。主動(dòng)脈環(huán)用PE（1 μmol/L）預(yù)收縮達(dá)坪值后，分別加入L-NAME(0.1 mmol/L)或Indo(10 μmol/L)10分鐘。當(dāng)血管環(huán)收縮再次達(dá)到坪值后，對(duì)照組（A）和高果糖組（B）均累積加入依托咪酯(1×10-6～1×10-4mol/L)各點(diǎn)代表平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差**P＜0.01，與對(duì)照組相比Fig.3 Etomidate-induced relaxation on precontraction induced by PE in the absence or presence of L-NAME or indomethacin (Indo) in aortic rings isolated from NC(A) and IR(B) rat.When the contraction induced by PE (1 μmol/L) was steady-going，L-NAME(0.1 mmol/L) or Indo (10 μmol/L)was added 10 min before stepwise addition of etomidate(10-6～10-4mol/L)Each point represents mean±SEM**P＜0.01，compared with respective control.

3 討論

依托咪酯廣泛用于麻醉的誘導(dǎo)，較異丙酚有更好的維持全麻患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的特點(diǎn)，0.3 mg/kg依托咪酯進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)，血漿濃度峰值約為1×10-5mol/L，因有76.5%與血漿蛋白結(jié)合，游離血漿藥物濃度約為1×10-6mol/L，心臟病患者和普通患者的心率、平均動(dòng)脈壓、平均肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、中心靜脈壓、心臟每搏量、心臟指數(shù)、肺血管阻力及外周血管阻力幾乎無(wú)變化[6]。表明依托咪酯對(duì)未發(fā)生血管功能和病理改變患者的血流動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響，但是，離體實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)依托咪酯可引起大鼠胸主動(dòng)脈舒張[3]。有意思的是，另有研究發(fā)現(xiàn)依托咪酯可抑制犬肺動(dòng)脈[7]及人類腎動(dòng)脈[8]的舒張，證明依托咪酯的舒血管作用存在種屬或血管特異性。但是目前這些研究?jī)H集中在正常血管的研究，而對(duì)于依托咪酯對(duì)IR血管的作用目前未見(jiàn)報(bào)道。大量研究報(bào)道證實(shí)IR是引起血管（包括主動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，腸系膜動(dòng)脈，大腦中動(dòng)脈等）損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-13]。本實(shí)驗(yàn)采用高果糖飼料制備的IR模型研究依托咪酯對(duì)IR大鼠胸主動(dòng)脈的作用并探討其作用機(jī)制。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯可引起IR大鼠主動(dòng)脈舒張，其舒張作用明顯強(qiáng)于正常大鼠。已有研究證實(shí)依托咪酯引起大鼠胸主動(dòng)脈的舒血管作用與內(nèi)皮相關(guān)[14]，本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)去內(nèi)皮可抑制正常大鼠和IR大鼠的胸主動(dòng)脈的舒血管作用，但并不能完全阻斷其舒血管作用。表明依托咪酯的舒血管作用存在內(nèi)皮依賴性和內(nèi)皮非依賴性兩種機(jī)制。

目前認(rèn)為內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能障礙是內(nèi)皮功能紊亂的主要特征之一，與胰島素抵抗同時(shí)并存[1-2]。血管內(nèi)皮細(xì)胞可以產(chǎn)生并釋放多種血管活性因子，包括舒張因子：NO、前列腺素I2（PGI2）及內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）。普遍認(rèn)為NO和PGI2通常在較大血管發(fā)揮主要的擴(kuò)張血管作用，而EDHF通常在中小血管中發(fā)揮作用[15]。本研究從NO途徑，PG途徑及EDHF途徑探討依托咪酯對(duì)胰島素抵抗大鼠內(nèi)皮依賴性舒血管作用。目前大量研究表明果糖喂養(yǎng)IR大鼠NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒血管作用受損[9-13]。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)NO合酶抑制劑可明顯抑制正常大鼠和IR大鼠的舒血管作用，說(shuō)明依托咪酯對(duì)IR胸主動(dòng)脈的作用部分通過(guò)NO途徑產(chǎn)生。而L-NAME對(duì)IR大鼠舒血管作用的抑制程度明顯低于正常大鼠，這可能與IR大鼠NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒血管作用受損。PG途徑是影響內(nèi)皮依賴性舒血管作用非常重要的一條途徑，研究發(fā)現(xiàn)前列腺素合成酶抑制劑可抑制異丙酚對(duì)家兔腸系膜動(dòng)脈的舒張[16-17]，但是Horibe等[18]發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素未參與大鼠肺動(dòng)脈的舒張。本研究發(fā)現(xiàn)前列腺素合酶抑制劑吲哚美辛對(duì)IR大鼠依托咪酯的舒血管作用無(wú)明顯影響，說(shuō)明依托咪酯不通過(guò)PG途徑發(fā)揮作用。

除NO途徑和PG途徑之外，EDHF途徑也會(huì)影響內(nèi)皮依賴性的血管舒張作用，但EDHF的本質(zhì)及其信號(hào)通路目前并不完全清楚。目前認(rèn)為EDHF包括K+，H2O2等，但不同物種、不同組織器官中的EDHF不盡相同。Edwards等[19]研究表明，在腸系膜動(dòng)脈，K+通過(guò)激活性KIR發(fā)揮作用，另外，依托咪酯對(duì)犬肺動(dòng)脈[7]的血管舒張是通過(guò)激活KATP通道發(fā)揮作用，而在人腎動(dòng)脈[8]則激活Ca2+依賴性K+通道（BKCa）。本研究通過(guò)觀察內(nèi)向整流K+通道（KIR）阻斷劑BaCl2、電壓依賴性K+通道（KV）阻斷劑4-AP、KATP通道阻斷劑Gli和Ca2+依賴性K+通道（BKCa）阻斷劑iberiotoxin對(duì)依托咪酯舒血管作用的影響，探討依托咪酯舒血管作用與鉀離子通道的關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)KATP通道阻斷劑Gli可抑制正常大鼠和胰島素抵抗大鼠依托咪酯誘導(dǎo)的舒血管作用，該作用是內(nèi)皮依賴性的，但4-AP，iberiotoxin和氯化鋇顯示對(duì)依托咪酯的舒血管作用無(wú)明顯影響。這表明，依托咪酯的舒血管作用部分是由通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞KATP通道發(fā)揮作用的。

綜上所述，依托咪酯對(duì)正常大鼠和IR大鼠胸主動(dòng)脈的舒張作用是內(nèi)皮依賴性的，IR增強(qiáng)了依托咪酯對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈的舒張作用，KATP通道和NO的介導(dǎo)了依托咪酯的舒張作用。然而，有許多文獻(xiàn)報(bào)道，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)NO介導(dǎo)的血管舒張作用的受損可能與氧自由基有關(guān)[20-22]。氧自由基對(duì)依托咪酯引起IR大鼠主動(dòng)脈舒血管作用的影響還需要進(jìn)一步探討。

[1] Hsueh WA,Quinones MJ．Role of endothelial dysfunction in insulin resistance[J]．Am J Cardiol,2003,92：10 J-17 J．

[2] Hsueh WA,Lyon CJ,Quinones MJ．Insulin resistance and the endothelium[J]．Am J Med,2004,117：109-117．

[3] Shin IW,Sohn JT,Kim HJ,et al．Etomidate attenuates phenylephrine-induced contraction in isolated rat aorta[J]．Can J Anaesth,2005,52：927-934．

[4] 對(duì)《檢測(cè)人群胰島素敏感性的一項(xiàng)新指數(shù)》一文的商榷及原文作者答復(fù)[J]．中華內(nèi)科雜志，1995，34(9)：644-645．

[5] 李光偉，潘孝仁，Linioja S,等，檢測(cè)人群胰島素敏感性的一項(xiàng)新指數(shù)[J]．中華內(nèi)科雜志，1993，32(10)：656-660．

[6] Forman SA．Clinical and molecular pharmacology of etomidate．Anesthesiology[J],2011，114：695-707．

[7] Sohn JT,Murray PA．Inhibitory effects of etomidate and ketamine on adenosine triphosphate-sensitive potassium channel relaxation in canine pulmonary artery[J]．Anesthesiology,2003,98：104-113．

[8] Kessler P,Lischke V,Hecker M．Etomidate and thiopental inhibit the release of endothelium-derived hyperpolarizing factor in the human renal artery[J]．Anesthesi ology,1996,84：1485-1488．

[9] Xue W,Zhang M,Li J,et al．Effects of taurine on aortic rings isolated from fructose-fed insulin resistance Sprague-Dawley rat are changed[J]．Cardiovasc Drugs Ther,2008,22：461-468．

[10] Miller AW,Katakam PV,Ujhelyi MR．Impaired endothelium-mediated relaxation in coronary arteries from insulin-resistant rats[J]．J Vasc Res,1999,36：385-392．

[11] Romanko OP,Stepp DW．Reduced constrictor reactivity balances impaired vasodilation in the mesenteric circulation of the obese Zucker rat[J]．Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289：H 2097-2102．

[12] Erdos B,Miller AW,Busija DW．Alterations in KATP and KCa channel function in cerebral arteries of insulin-resistant rats[J]．Am J Physiol Heart Circ Physiol,2002,283：H 2472-2477．

[13] Katakam PV,Domoki F,Snipes JA,et al．Impaired mitochondria-dependent vasodilation in cerebral arteries of Zucker obese rats with insulin resistance[J]．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2009,296：R 289-298．

[14] Sohn JT,Kim HJ,Cho HC,et al．Effect of etomidate on endotheliumdependent relaxation induced by acetylcholine in rat aorta[J]．Anaesth Intensive Care,2004,32：476-481．

[15] Zygmunt PM,Plane F,Paulsson M,etal．Interactions between endotheliu-derived relaxing factors in the rat hepatic artery：focus on regulation of EDHF[J]．Br J Pharmacol,1998,124(5)：992-1000．

[16] Yamashita A,Kajikuri J,Ohashi M,et al．Inhibitory effects of propofol on acetylcholine-induced,endothelium-dependent relaxation and prostacyclin synthesis in rabbit mesenteric resistance arteries[J]．Anesthesiology,1999,91：1080-1089．

[17] Ogawa K,Tanaka S,Murray PA．Propofol potentiates phenylephrine-induced contraction via cyclooxygenase inhibition in pulmonary artery smooth muscle[J]．Anesthesiology,2001,94：833-839．

[18] Horibe M,Ogawa K,Sohn JT,et al．Propofol attenuates acetylcholineinduced pulmonary vasorelaxation：role of nitric oxide and endothelium-derived hyperpolarizing factors[J]．Anesthesiology,2000,93：447-455．

[19] Edwards G,Dora KA,Gardener MJ,et al．K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries[J]．Nature,1998,396：269-272．

[20] Erdei N,Toth A,Pasztor ET,et al．High-fat diet-induced reduction in nitric oxide-dependent arteriolar dilation in rats：role of xanthine oxidase-derived superoxide anion[J]．Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,291：H 2107-115．

[21] Roberts CK,Barnard RJ,Sindhu RK,et al．Oxidative stress and dysregulation of NAD(P)H oxidase and antioxidant enzymes in diet-induced metabolic syndrome[J]．Metabolism,2006,55：928-934．

[22] Galili O,Versari D,Sattler KJ,et al．Early experimental obesity is associated with coronary endothelial dysfunction and oxidative stress．[J] Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,292：H 904-911．

The vasodilating effects induced by etomidate in aortas of insulin resistant rats

XUE Wen-xin, LI Jing
(Department of Pharmacy, Meitan General Hospital, Beijing 100028, China)

ObjectiveTo investigate the effects of etomidate on aorta isolated from IR rats, and explore its underlying endothelium-related mechanism(s).MethodsThe IR animal model was made by feeding rats with high fructose diet for 8 weeks. Aortic rings were isolated and suspended in a tissue bath, and tensions were recorded isometrically. The effects of etomidate on provoked contractions of the rings were assessed in absence or presence of potassium channel blockers or NO-synthase inhibitors.ResultsEtomidate-induced relaxation in IR rings was greater than NC rings.NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) or glibenclamide (Gli) inhibit significantly etomidate-induced relaxation in IR rings, and the inhibition of Gli was disappeared in endothelial-denuded aortic rings.ConclusionEtomidate cause vasodilation in IR rat aortas by an endothelial-dependent and independent manner. Impaired NO- and KATP channel-mediated relaxation and etomidate-induced increased availability of may involve in endothelial-dependent relaxation of etomidate in IR rat aortas.

insulin resistance; etomidate ; aorta; endothelial function; K+channel

R 965

A

1005-1678(2014)02-0051-04

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是代謝綜合征的共同病理生理基礎(chǔ)。越來(lái)越多研究證明，胰島素抵抗常伴有內(nèi)皮功能受損[1-2]。依托咪酯具有抑制心血管作用輕微的特點(diǎn)，在麻醉誘導(dǎo)、門診手術(shù)麻醉等領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛。離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依托咪酯可引起血管舒張[3]，這與IR的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中內(nèi)皮受損可能會(huì)影響依托咪酯對(duì)血管的舒縮功能。本實(shí)驗(yàn)采用高果糖飲食喂養(yǎng)的方法復(fù)制IR模型，觀察依托咪酯對(duì)IR大鼠離體胸主動(dòng)脈舒縮功能的影響、并對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑 依托咪酯（etomidate）購(gòu)自江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，脂肪乳注射液（Intralipid）購(gòu)自華瑞制藥有限公司，乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）、4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）、格列本脲（glibenclamide，Gli）、iberiotoxin、左旋硝基精氨酸甲酯（NG-nitro-L-arginine methyl ester，L-NAME）和吲哚美辛（indomethacin，Indo）均購(gòu)自Sigma公司。苯腎上腺素（phenylephrine，PE）為上海禾豐制藥有限公司產(chǎn)品。其余試劑為市售分析純。果糖為美國(guó)ADM公司產(chǎn)品；血糖與血脂測(cè)定試劑盒購(gòu)自浙江東甌生物工程有限公司；胰島素試劑盒購(gòu)自北京原子能生物研究所。

薛文鑫，女，博士，主管藥師，研究方向：心血管藥理學(xué)，E-mail：xuewx 200866@163.com。