白細(xì)胞介素6(IL6)通過(guò)激活JAK／STAT途徑在膽管癌組織中的表達(dá)及意義

宋盛瑤 徐劍

摘要：肝內(nèi)膽管癌（iCCA）在臨床上是僅次于 肝細(xì)胞癌（HCC）的第二大常見(jiàn)肝癌，膽管癌是一種缺乏早期診斷 的惡性腫瘤膽管癌對(duì) 化 療藥物和放 射治療的敏感度不是很高，因此 尋找惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲的生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)具有重要的作用近年來(lái)，隨著技術(shù)的發(fā)展，對(duì)膽管癌分子發(fā)病機(jī)制的研究也更加深入，其中比較重要的是白細(xì)胞介素6（IL6） 和JAK/STAT途徑。本文探討白細(xì)胞介素6（IL6）通過(guò)激活JAK/STAT途徑在膽管癌組織中的表達(dá)及意義。

關(guān)鍵詞：白細(xì)胞介素6;JAK/STAT通路;膽管癌

【中圖分類號(hào)】R246.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）05-013-02

Abstract：intrahepatic cholangiocarcinoma （icca） is the second most common liver cancer after hepatocellular carcinoma （hcc）. cholangiocarcinoma is a malignant tumor lacking early diagnosis. cholangiocarcinoma is not very sensitive to chemotherapeutic drugs and radiotherapy. therefore， finding biological markers of metastasis and invasion plays an important role in monitoring tumor invasion and metastasis. in recent years， with the development of technology， the molecular pathogenesis of cholangiocarcinoma has been further studied， among which interleukin 6（il6） and jak/stat pathway are more important. This paper discusses the expression and significance of interleukin 6（il6） in cholangiocarcinoma by activating jak/stat pathway.

Keywords： interleukin 6; jak/stat pathway; cholangiocarcinoma

一、背景介紹

肝內(nèi)膽管癌（iCCA）在臨床上是僅次于 肝細(xì)胞癌（HCC）的第二大常見(jiàn)肝癌，占所有原發(fā)性肝惡性腫瘤的5%至10%，目前，iCCA起源于肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，在解剖學(xué)上與肝外膽道癌（eCCA）（被稱為肝門周圍癌（pCCA）和遠(yuǎn)端肝癌（dCCA）相區(qū)別[1]。肝內(nèi)膽管癌定義為位于第二級(jí)膽管近端的膽管癌;在肝內(nèi)和肝門部周圍膽管癌局限于第二級(jí)膽管和膽囊 管插入膽總管之間的區(qū)域;而遠(yuǎn)端膽管癌則局限于膽囊管起點(diǎn)和 壺腹之間。大多數(shù)膽管癌是分化良好，中度和低分化的腺癌，很少遇到其他組織學(xué)亞型[2]。膽管癌對(duì) 化 療藥物和放 射治療的敏感度不是很高，目前我們尚沒(méi)有確實(shí)有 效的方法和手段對(duì)膽管癌未手術(shù)患者進(jìn)行抗腫瘤治療，故這類患者生存率低、預(yù) 后極差。膽管癌是一種缺乏早期診斷 的惡性腫瘤。但是其發(fā)病機(jī)制仍很大程度上未知。早期 膽管癌一般無(wú)癥狀，并且通常在疾病晚 期階段被診 斷[3]。

二、白細(xì)胞介素6（IL6）

白細(xì)胞介素（IL）-6家族細(xì)胞因子是由IL-6、IL-11、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、奧司他丁M（OSM）、心肌營(yíng)養(yǎng)素1（CT-1）、心肌營(yíng)養(yǎng)素樣細(xì)胞因子（CLC）和IL-27組成的一組細(xì)胞因子。 它們被歸類為一個(gè)家族，因?yàn)槊總€(gè)細(xì)胞因子的受體復(fù)合物包含信號(hào)受體亞基gp130的兩個(gè)（IL-6和IL-11）或一個(gè)分子（所有其他細(xì)胞因子。 IL-6家族細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)肝臟急性期反應(yīng)、B細(xì)胞刺激、調(diào)節(jié)和效應(yīng)T細(xì)胞之間的平衡、代謝調(diào)節(jié)和許多神經(jīng)功能。[4] 阻斷IL-6家族細(xì)胞因子已被證明對(duì)自身免疫性疾病有益，但已觀察到細(xì)菌感染和代謝副作用。[5] IL-6是感染患者炎癥和創(chuàng)傷情況的主要介質(zhì)，在被阻斷后，IL-6可以通過(guò) 減少發(fā)燒和與其相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。但是，IL-6還是參與傷口愈合或分化的多效性細(xì)胞因子，如果不受長(zhǎng)期刺激，它可以產(chǎn)生有益的作用[6]。IL-6是一個(gè)二聚體，可與細(xì)胞膜上的IL-6Rα鏈（CD126，gp80）和六聚體復(fù)合物中的長(zhǎng)信號(hào)鏈相互作用（“ IL-6經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)”）。雖然配體-受體復(fù)合物不能直接轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，但是可以轉(zhuǎn)導(dǎo)JAK家族的酪氨酸激酶（即JAK1，JAK2，TYK2）促進(jìn)IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)酪氨酸磷酸化的gp130的和其它重要的基板磷酸化。[7]其中，JAK激酶作用最重要的下游底物是STAT3酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致分子平行二聚化并轉(zhuǎn)移到核或線粒體中。腫瘤抑制蛋白STAT1致癌性STAT3處于關(guān)鍵平衡狀態(tài)，該蛋白已被證明與CCA癌前病變中的炎癥程度有關(guān)。上皮細(xì)胞類型，還可以嗜中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-6Rα。然而，IL-6也已顯示出可影響缺乏IL-6Rα的細(xì)胞。這種機(jī)制是由可溶性形式的IL-6Rα（sIL-6R）介導(dǎo)的，因此也被稱為IL-6反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) [8]

三、白細(xì)胞介素6（IL6）與JAK/STAT途徑

衰老細(xì)胞經(jīng)歷特性表達(dá)式的變化，如IL-6。對(duì)應(yīng)于癌基因誘導(dǎo)的衰老，IL-6被認(rèn)為是導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在細(xì)胞自主方式，IL-6是JAK / STAT途徑中眾所周知的細(xì)胞因子激活劑，也是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。[9]像在許多細(xì)胞類型中一樣，在膽管上皮細(xì)胞中，IL-6與其受體結(jié)合，從而促進(jìn)六聚體IL-6受體復(fù)合物的形成，其中g(shù)p130 作為突出的信 號(hào)鏈和JAK2的未來(lái)自身磷酸化。由于表觀遺傳沉默而缺乏JAK1的LNCaP細(xì)胞的研究表明，STAT3磷酸化明顯依賴于JAK2。JAK2還誘導(dǎo)STAT5的磷酸化和激活，這已在61%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性PCa中得到了證實(shí)。[10]STAT5的活化促進(jìn)PCa細(xì)胞的遷移和侵襲，并增加PCa細(xì)胞的轉(zhuǎn)移形成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移測(cè)定。[11]，JAK / STAT途徑可以被各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子（例如白介素，干擾素和EGF家族成員）激活，這些因子與它們各自的跨膜受體結(jié)合。這些受體中某些的胞質(zhì)尾巴與Janus激酶（JAKs）相關(guān)，后者在配體誘導(dǎo)的受體構(gòu)象變化后被激活。然后，這些活化的JAK會(huì)磷酸化受體胞質(zhì)尾部上的酪氨酸殘基，為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子家族（稱為STATs）創(chuàng)建?？课稽c(diǎn)。[10]與受體結(jié)合后，這些STAT被JAK磷酸化，被激活并形成二聚體，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核[11]。隨后，STAT二聚體識(shí)別并結(jié)合特定的啟動(dòng)子序列以激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄[12]，隨后激活癌癥基因的表達(dá)。

四、展望

膽管癌惡性程度較高，早期診斷率低下，加之膽管癌所在部位解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)切除效果不佳常規(guī)的放化療治療效果也不是很理想，致使膽管癌的預(yù)后較差。因此，尋找高效的分子標(biāo)志物，對(duì)于提升膽管癌總體療效、降低腫瘤致死率具有重要的臨床意義。希望今后有發(fā)現(xiàn)多的分子標(biāo)志物應(yīng)用于臨床中，應(yīng)用于膽管癌的診療當(dāng)中。

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作者簡(jiǎn)介：作者，宋盛瑤，1995.02 ，男，漢族，黑龍江雙鴨山人，碩士研究生，在讀研究生，研究方向：普外科方向。

通訊作者：徐劍，1969.12 ，男，漢族，黑龍江佳木斯人，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：普外科方向。

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江，佳木斯 154000