他汀類(lèi)藥物降低膿毒癥患者死亡率的臨床研究

侯志凌，唐慶喜，倪 蕾

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江佳木斯154003)

膿毒血癥(sepsis)是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其過(guò)程涉及炎癥、免疫、凝血及組織損害等一系列機(jī)體變化，最終導(dǎo)致多系統(tǒng)多器官病理生理改變［1］。有很高的發(fā)病率及死亡率。他汀又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是臨床治療高脂血癥的首選藥物，也有研究結(jié)果顯示［2］他汀類(lèi)藥物在膿毒血癥綜合征中具有多效性作用。他汀類(lèi)藥物可以增加一氧化氮(nitric Oxide，NO)生理濃度，通過(guò)增加內(nèi)皮表達(dá)一氧化氮合成酶和下調(diào)誘導(dǎo)一氧化氮合成酶進(jìn)而逆轉(zhuǎn)在膿毒血癥中常見(jiàn)的內(nèi)皮功能障礙。他汀類(lèi)藥物可以顯著減少產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子TNF-α、白介素-1 IL-1和IL-6的分泌［3］。在膿毒血癥中他汀類(lèi)藥物可通過(guò)干預(yù)免疫細(xì)胞從而抑制炎癥反應(yīng)。此外，他汀類(lèi)藥物在削弱膿毒血癥的抗氧化和凋亡特性發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。本文對(duì)他汀類(lèi)藥物治療膿毒血癥并降低死亡率的作用進(jìn)行了臨床試驗(yàn)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者為2008-01～2013-01在ICU病房治療并臨床診斷為膿毒血癥，共351例，其中男195例，女156例，患者的選取標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-10)標(biāo)準(zhǔn)(年齡＜18歲患者和孕婦被排除在研究之外)?；颊叩男畔⒉杉驼砭褂貌“纲Y料，臨床參數(shù)包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、使用藥物(抗生素、皮質(zhì)類(lèi)固醇和他汀類(lèi)藥物)，分離出的病原菌，生命體征，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)是在菌血癥時(shí)間收集的。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

患者分為他汀類(lèi)藥物組和對(duì)照組，他汀類(lèi)藥物組包含在膿毒血癥期前服用他汀類(lèi)藥物和在醫(yī)院繼續(xù)接受他汀類(lèi)藥物治療，而對(duì)照組患者為診斷為膿毒血癥并不服用他汀類(lèi)藥物。總體死亡率評(píng)估，亞組分析對(duì)膿毒血癥患者的不同基礎(chǔ)疾病，膿毒血癥的嚴(yán)重程度，接受不同治療進(jìn)行分析，得到了關(guān)于他汀類(lèi)藥物對(duì)膿毒癥死亡率的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS版本軟件進(jìn)行分析。比較兩組之間名義變量使用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布連續(xù)變量使用斯圖登檢測(cè)。在非正態(tài)分布或非均勻性差異中，比較兩組間的連續(xù)變量使用Mann-Whitney試驗(yàn)。Log-rank檢測(cè)和Cox回歸分析用于預(yù)測(cè)死亡率。使用Kaplan-Meyer方法觀察生存曲線計(jì)算。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。95%可信區(qū)間為風(fēng)險(xiǎn)率，調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)率和危險(xiǎn)比。

2 結(jié)果

2.1 我們對(duì)351例膿毒癥患者進(jìn)行研究分析，其中106例(30%)使用了他汀類(lèi)藥物治療高血脂癥。全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)標(biāo)準(zhǔn)和其他特征的膿毒癥住院患者，他汀類(lèi)藥物組和對(duì)照組如表1所示。他汀類(lèi)藥物組與對(duì)照組相比有較多的心血管疾病(P=0.0001)、糖尿病(P=0.0001)和血脂異常(P=0.0001)。

在他汀藥物組中，瑞舒伐他汀使用最多(86例患者：81.1%，劑量范圍：10～20mg/d)。另外還包括阿托伐他汀(30例患者：18.3%，劑量范圍：10～40mg/d)，氟伐他汀(9例：8.5%，劑量：80mg/d)和普伐他汀(3例：2.8%，劑量：40mg/d)。

表1 治療組與對(duì)照組敗血癥住院患者的特征

2.2 膿毒癥患者中尿路感染(60.6% vs 42.4%；P=0.017)和肺部感染占一半，兩組大約相同比例的革蘭氏陽(yáng)性菌血癥和革蘭氏陰性菌血癥，他汀組與對(duì)照組相比培養(yǎng)出更多的大腸桿菌(P=0.05)和念珠菌(P=0.097)，見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組中敗血癥住院患者的感染類(lèi)型

2.3 經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的數(shù)量在兩組之間有一顯著區(qū)別(P=0.03)。他汀組應(yīng)用更多的抗生素治療，例如亞胺培南，環(huán)丙沙星和阿莫西林，見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組敗血癥住院患者在住院期間的抗生素治療情況

2.4 菌血癥期他汀類(lèi)藥物組患者血清CRP顯著降低(65.4 SD=69.55 vs 82.67 SD=77.16mg/dL，P=0.05)，CPK 顯著增加4倍(P=0.019)。他汀組與對(duì)照組相比住院治療的持續(xù)時(shí)間增加(P=0.047)和死亡率下降(P=0.0001)，見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組之間關(guān)于CRP，CPK以及持續(xù)住院治療的死亡率分析比較

2.5 預(yù)測(cè)敗血癥住院患者死亡率的單變量分析

見(jiàn)表5。

2.6 回歸分析用以變量進(jìn)行單變量分析

他汀類(lèi)藥物治療可以死亡率下降(P=0.001；調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比，0.394，95%置信區(qū)間：0.225～0.690)，更高的死亡率與住院期間感染不動(dòng)桿菌，體溫過(guò)低和膿毒性休克相關(guān)，見(jiàn)表6。

表5 預(yù)測(cè)敗血癥住院患者死亡率的單變量分析

表6 敗血癥住院患者的死亡率預(yù)測(cè)的多變量分析

他汀類(lèi)藥物組患者的總生存率高于非他汀組(P=0.0001)。在多個(gè)Cox回歸分析中體溫過(guò)低(危害風(fēng)險(xiǎn)=1.999；95%可信區(qū)間：1.999～3183；P=0.004)，和住院期間發(fā)生感染性休克(危害風(fēng)險(xiǎn)=3.093；95%置信區(qū)間：3.093～2.044；P=0.0001)與死亡率顯著相關(guān)。然而，他汀類(lèi)藥物在統(tǒng)計(jì)他汀類(lèi)藥物治療和死亡率也有顯著關(guān)聯(lián)(危害風(fēng)險(xiǎn) =0.540；95%置信區(qū)間：0.302～0.964；P=0.037)。

Kaplan-Meier曲線顯示的他汀類(lèi)藥物組(實(shí)線)和對(duì)照組(虛線)患者生存率的百分比。

3 討論

在我們的研究中，他汀類(lèi)藥物組與對(duì)照組相比患有更多的基礎(chǔ)疾病，如心血管疾病、腦血管疾病和糖尿病。結(jié)果符合Martin等［4］研究結(jié)果，他汀組患有糖尿病(81.3%vs 35.1%；P=0.003)，中風(fēng)(25%vs 2.7%；P=0.025)；也同樣與Thomsen等的研究一致，在他汀組有更多的 CAD(33% vs 7%)，糖尿病(23% vs 10%)及尿路感染(P=0.017)。提示糖尿病是泌尿感染的其中一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，這主要在他汀類(lèi)藥物組［5］。研究顯示在他汀類(lèi)藥物組環(huán)丙沙星、亞胺培南等被更多的應(yīng)用治療嚴(yán)重的尿路感染。

他汀組患者血清中CRP濃度水平顯著低于對(duì)照組(65，4 SD=69.55 vs 82.67 SD=77.16 mg/L，P=0.05)。他汀類(lèi)藥物治療使C反應(yīng)蛋白明顯減少21%。有研究顯示他汀類(lèi)藥物顯著降低CRP水平(13%～50%)。在他汀組脂質(zhì)水平顯著升高，CRP水平下降，因此炎癥反應(yīng)可能受脂質(zhì)影響，對(duì)照組多有嚴(yán)重的感染，脂類(lèi)可能減弱炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度［6］。

他汀類(lèi)藥物組與對(duì)照組相比較他汀類(lèi)治療與降低死亡率相關(guān)，證明他汀類(lèi)藥物對(duì)膿毒癥患者有保護(hù)效應(yīng)。動(dòng)物研究結(jié)果同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，Ando等［7］用脂多糖(LPS)引起膿毒癥小鼠模型表明，預(yù)處理與西立伐他汀顯著提高小鼠膿毒癥7d生存率，此外，在菌血癥2h血清IL-1和TNF-α減少，同樣的血清NO、亞硝酸鹽、硝酸鹽水平減少在8h。Yasuda等［8］使用盲腸結(jié)扎和穿孔術(shù)制作膿毒癥小鼠模型，評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)微生物敗血癥的效應(yīng)并發(fā)現(xiàn)使用辛伐他汀預(yù)處理的小鼠與未預(yù)處理小鼠相比顯著提高從28～105h生存時(shí)間，為期3d的生存率從26%升高到73%。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)共同表明了他汀類(lèi)藥物增加膿毒癥的生存率并補(bǔ)充人類(lèi)流行病學(xué)證據(jù)，他汀類(lèi)藥物在膿毒癥綜合征中具有積極的影響。

目前，我們沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)解釋敗血癥，CAD，抗炎治療方法與治療動(dòng)脈粥樣硬化間的相互作用是怎樣的。較早研究顯示CAD患者與非CAD患者相比死亡率較高，然而，該項(xiàng)研究結(jié)果不足已明確患者死亡率的原因。本研究顯示死亡率較高與體溫過(guò)低的，感染性休克，不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染相關(guān)。

在繼續(xù)接受他汀類(lèi)藥物治療的患者血清CPK水平顯著增加4倍(9.1%vs 2.1%；P=0.019)。在普通病人中他汀類(lèi)藥物嚴(yán)重的副作用如肌肉病病和橫紋肌溶解較罕見(jiàn)，Kruger等［9］最近研究發(fā)現(xiàn)這些副作用的發(fā)生率及嚴(yán)重程度在相同的病危人群中可能不同。在重癥膿毒癥患者中適度調(diào)整阿托伐他汀劑量(20mg)可以導(dǎo)致明顯的血漿濃度變化。在我們的研究顯示CPK水平增加可能與藥物的相互作用相關(guān)：他汀類(lèi)藥物是細(xì)胞色素P的基板，在ICU患者中部分使用細(xì)胞色素酶抑制劑，如抗真菌藥物(伊曲康唑、酮康唑和氟康唑)用于治療念珠菌。他汀類(lèi)藥物劑量也可能影響膿毒癥，到目前為止僅有研究(Fernandez［10］和 Tseng［11］) 明確了他汀類(lèi)藥物使用劑量。本研究結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物在治療高血脂的規(guī)定劑量時(shí)可以減少膿毒癥死亡率；然而，我們不能排除遺傳和環(huán)境因素等其他的影響因素。在相同的他汀類(lèi)藥物相同的劑量可能會(huì)有所不同從10%～50%治療的療效［12］。國(guó)外的一項(xiàng)回歸分析結(jié)果表明：入院前曾使用過(guò)他汀類(lèi)藥物治療和正在使用他汀類(lèi)藥物治療的患者較從未使用過(guò)的患者死亡率顯著下降，并呈濃度依賴性。

回顧性分析研究有很多的局限性。雖然有充分的證據(jù)支持他汀類(lèi)藥物對(duì)炎癥反應(yīng)的影響，但仍有不確定性決定他汀類(lèi)藥物對(duì)膿毒癥的保護(hù)作用。他汀類(lèi)藥物的多效性的影響還有待于進(jìn)一步確定。

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