血清IL-18與原發(fā)性高血壓及瘦素的相關(guān)性研究

楊 碩，吳洪晶，張 紅，吳 瑕，張曉艷

(大慶油田總醫(yī)院老年病科，黑龍江大慶163001)

近年，各種炎癥機(jī)理在動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷進(jìn)展中的作用認(rèn)識(shí)在逐步提高。同時(shí)這些結(jié)果促進(jìn)了血管炎癥在高血壓中作用的研究。目前己經(jīng)初步建立了炎癥和高血壓的聯(lián)系。所缺乏的是對(duì)這種聯(lián)系的原因作出充分的解釋。高血壓與瘦素的關(guān)系很早就受到許多學(xué)者的關(guān)注。以往研究表明瘦素與血壓水平有關(guān)，但瘦素主要通過激活交感神經(jīng)活性與促進(jìn)NO釋放參與高血壓的發(fā)生。瘦素是否通過炎癥參與高血壓的發(fā)生尚未有明確報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)研究了EH患者炎性細(xì)胞因子IL-18的水平，同時(shí)探討血清IL-18與血清瘦素相關(guān)性。更好的理解高血壓的炎癥機(jī)理有助于采取新的治療策略以減少高血壓的發(fā)病率和死亡率，延緩高血壓患者的靶器官損害。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)入選在大慶油田總醫(yī)院老年病科以及心內(nèi)科住院及門診新近診斷或停藥至少兩周的1、2、3級(jí)高血壓病患者58例，診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照1999年WHO/ISH的定義和分類，高血壓分1級(jí)，2級(jí)，3級(jí)，血壓測(cè)定取入院當(dāng)天未治療前不同時(shí)間3次血壓的平均值。所有病例均除外近期感染、內(nèi)分泌性、腎臟、肝臟、免疫性疾病及使用免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑等繼發(fā)性高血壓，對(duì)照組22例，系門診健康體檢者，無心血管疾病，無內(nèi)分泌疾病及肝、腎、肺疾病，無骨關(guān)節(jié)病，無長(zhǎng)期飲酒嗜好。

1.2 方法

所有入院患者均在入院第二天清晨空腹抽取肘靜脈血6mL，正常對(duì)照組于門診體檢空腹抽取靜脈血6mL，室溫下靜置約60min，3000r/min，離心15min取上清液，置-30℃冰箱中儲(chǔ)存?zhèn)錅y(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS11.5軟件包處理，結(jié)果以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)組間比較用t檢驗(yàn)和方差分析，P＜0.05為差異有顯著性，并進(jìn)行直線相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

高血壓患者血清IL-18明顯升高，且與血壓分級(jí)相關(guān)，高血壓患者血清Leptin水平升高，且與血清IL-18呈正相關(guān)(r=0.762)，高血壓患者血清Leptin水平與血清CRP呈正相關(guān)(r=0.762)，合并有心力衰竭的高血壓患者，其中血清IL-18水平較無心力衰竭的高血壓患者水平升高。

表1 各組一般資料及測(cè)定結(jié)果

3 討論

近年來，有報(bào)道表明，細(xì)胞因子在內(nèi)皮細(xì)胞增殖調(diào)控中起重要作用，它們可能參與了高血壓發(fā)生和發(fā)展的過程。IL-18是一種較新的細(xì)胞因子，主要由單核-巨噬樣細(xì)胞分泌，Gerdes等［1］首次報(bào)道血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-18并表達(dá)IL-18受體，并且有幾起研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)IL-18與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病及心血管意外事件的發(fā)生有關(guān)［2，3］，高血壓病與動(dòng)脈粥樣硬化一樣，都有內(nèi)皮細(xì)胞功能受損及血管壁的炎癥反應(yīng)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，高血壓模型大鼠血清IL-18含量明顯高于健康對(duì)照組，經(jīng)治療后血清IL-18的含量均明顯下降，本研究結(jié)果與此類似。本組研究結(jié)果表明，高血壓病患者血清IL-18水平顯著高于正常對(duì)照組，而且其水平隨著高血壓分級(jí)的上升而遞增，但血清IL-l8水平與血壓水平無明顯相關(guān)性，可能與樣本例數(shù)少或血壓測(cè)量不精確有關(guān)。同時(shí)研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，在合并有心力衰竭的高血壓患者中，其中血清IL-18較無心力衰竭的高血壓患者水平升高，因此推測(cè)炎癥在高血壓引起的繼發(fā)心臟損傷中可能起重要作用。IL-18升高不僅是高血壓的伴隨現(xiàn)象，還可能參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。

IL-18作為主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌的多功能的單核因子，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的IFN-γ的誘生因子。也有研究結(jié)果顯示，IL-18可促進(jìn)高血壓引起繼發(fā)心臟損傷［4］。因此，我們推測(cè)IL-18與IFN-γ之間可能構(gòu)成一網(wǎng)絡(luò)，相互誘導(dǎo)、影響和/或促進(jìn)，通過神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)共同參與EH的發(fā)生，并在促進(jìn)心肌肥大等一系列病理生理過程中起重要作用。

Lp是個(gè)與肥胖密切相關(guān)的內(nèi)分泌激素，由脂肪細(xì)胞分泌，它可以抑制食欲、促進(jìn)能量的消耗而產(chǎn)生“消瘦”的作用，然而有研究顯示，Lp可獨(dú)立于肥胖程度而參與心血管疾病的病理生理過程。因此，它在心血管病尤其是高血壓中的作用引起了廣大學(xué)者的重視。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Lp與CRP呈正相關(guān)(r=0.720)，因此我們可以從另一方面考慮，瘦素與高血壓之間的另一聯(lián)系為高血壓的促炎癥狀態(tài)。已有研究證實(shí)瘦素和其他一系列細(xì)胞因子一起，在炎癥反應(yīng)中起著促炎和抗炎雙重作用。一方面它能活化單核/巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其產(chǎn)生促炎因子，增強(qiáng)致炎細(xì)胞因子、TNF-α以及IL-6的致炎作用，并且抑制T細(xì)胞向Th1的轉(zhuǎn)換而表達(dá)TNF-α和IL-2，從而發(fā)揮其促炎作用；另一方面，Lp又能抑制IL-6的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)體內(nèi)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子，表達(dá)其抗炎的特性。而在高血壓的炎癥狀態(tài)中，我們推測(cè)Lp的促炎狀態(tài)占優(yōu)勢(shì)。在肥胖患者，常伴有Lp水平的升高，有報(bào)道表明，Lp缺乏的ob/ob小鼠在注射T細(xì)胞絲裂原ConA之后，IL-18的產(chǎn)生下降，而給予Lp后，又可使其水平上升，而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Lp與IL-18水平呈顯著正相關(guān)(r=0.762)，提示Lp可能參與調(diào)節(jié)IL-18的產(chǎn)生。

本次實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)了高血壓患者存在炎癥狀態(tài)，IL-18、Leptin、CRP三者之間呈顯著正相關(guān)，并隨血壓分級(jí)的升高而升高，因此我們可以推測(cè)在高血壓時(shí)，Lp與IL-18存在著相互作用，之間的橋梁為炎癥狀態(tài)，Lp通過多種途徑在高血壓中進(jìn)一步促進(jìn)血壓升高，同時(shí)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損及血管壁的炎癥反應(yīng)，使促炎因子IL-18水平升高，Lp本身也可能參與IL-18的生成，Lp與IL-18共同作用進(jìn)一步導(dǎo)致血壓升高，促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。

細(xì)胞因子在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，研究、探討細(xì)胞因子在高血壓發(fā)病過程中所起的作用，有益與進(jìn)一步對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制，以及病理過程的認(rèn)識(shí)，也有益于指導(dǎo)進(jìn)一步的開發(fā)對(duì)高血壓的診斷治療方法。

［1］Gerdes N，Sukhova GK，Libby P，et al.Expression of interleukin(IL)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular endothelial cells，smooth muscle cells，and macrophages：implications for atherogenesis［J］.JExp Med，2002，195(2)：245 257

［2］Mallat Z，Corbaz A，Scoazec A，et al.Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability［J］.Circulation，2001，104(14)：15981603

［3］Blankenberg S，Tiret L，Bickel C，et al.Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina［J］.Circulation，2002，106(1)：24 30

［4］劉華鋒，陳孝文.白細(xì)胞介素18與免疫性腎損傷［J］.國外醫(yī)學(xué)·泌尿系統(tǒng)分冊(cè)，2000，20(15)：244 246