乙型肝炎抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)與血清HBV DNA水平的相關(guān)性分析

司慧遠(yuǎn)，李曉娟，王純巍，周 平

(解放軍空軍總醫(yī)院，北京 100142)

乙型肝炎(HB)全球發(fā)病率很高，且存在區(qū)域差別。90%急性HB可自愈，而慢性HB則結(jié)局不盡相同，預(yù)后也較差。HB發(fā)病主要和患者免疫力強(qiáng)弱相關(guān)，免疫力較強(qiáng)者由于其宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)較強(qiáng)烈，可表現(xiàn)為急性HB，預(yù)后比較好，而免疫力較差的患者則可以發(fā)展成慢性HB。目前抗病毒治療存在的主要問(wèn)題是患者停藥后易復(fù)發(fā)，其嚴(yán)重影響HB治療效果。研究顯示，HB患者治療前的血清HBV DNA水平和HB治療停藥后復(fù)發(fā)存在一定的關(guān)聯(lián)性[1-2]。本研究旨在探討HB抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)與血清HBV DNA水平的相關(guān)性。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2010年5月—2012年5月在我院門(mén)診接受阿德福韋酯治療的HB患者180例，均未服用IFN和核苷類(lèi)藥物等抗病毒藥物；HBsAg(+),抗HBc(+)，HBeAg(+)或(-)。排除HCV和HIV感染、乙醇和藥物性肝損傷、肝硬化及肝癌患者。其中，HBeAg(+)者129例，HBeAg(-)者51例。

1.2服藥方案 口服阿德福韋酯10.0 mg/(次·d)，服藥時(shí)間是6個(gè)月～6 a。

1.3觀察項(xiàng)目 比較治療前及治療4周后血清HBV DNA水平，計(jì)算HBV DNA降幅。血清HBV DNA檢測(cè)：檢測(cè)患者治療前及治療4周后血清HBV DNA水平，采用美國(guó)ABI公司生產(chǎn)的7300定量核酸分析儀，深圳匹基生物工程公司生產(chǎn)的PCR熒光定量檢測(cè)試劑，最低檢出限為5.0×102copies/mL。觀察2組治療后復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：①檢測(cè)線以下的 HBV DNA 再次復(fù)現(xiàn)增高；②已陰轉(zhuǎn)的 HBeAg 又復(fù)轉(zhuǎn)為(+)；③降至正常的ALT、AST 再次增高。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用卡方檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1HBeAg(+)治療前不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)比較 HBeAg(+)時(shí)，治療前HBV DNA水平﹥107copies/mL停藥復(fù)發(fā)率最高，高于106～107copies/mL(2=4.298 9，P=0.038 1)，也明顯高于<106copies/mL(2=11.159 5，P=0.000 8)。見(jiàn)表1。

表1 HBeAg(+)治療前不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況 例(%)

2.2HBeAg(+)治療4周后不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況比較 HBeAg(+)時(shí)，治療4周后，HBV DNA水平﹤103copies/mL段，其復(fù)發(fā)率比較低。較基線下降幅度≥3log10和較基線下降幅度2log10時(shí)，其復(fù)發(fā)率接近；但2組復(fù)發(fā)率皆低于較基線下降幅度1log10(分別2=5.964 2，P=0.014 6；2=5.054 5，P=0.024 6)。見(jiàn)表2。

2.3HBeAg(-)治療前不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況比較 HBeAg(-)時(shí)，治療前HBV DNA水平﹥107copies/mL，其停藥復(fù)發(fā)率最高，分別高于106-107copies/mL、<106copies/mL這兩個(gè)水平段(2=2.021 1，P=0.045 1；2=4.564 0，P=0.032 7)。見(jiàn)表3。

表2 HBeAg(+)治療4W后不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

表3 HBeAg(-)治療前不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況 例(%)

2.4HBeAg(-)治療4周后不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況比較 HBeAg(-)時(shí)，治療4周后，HBV DNA水平﹤103copies/mL時(shí)，其復(fù)發(fā)率比較低。較基線下降幅度≥3 lgcopies/mL和較基線下降幅度2 lgcopies/mL，其復(fù)發(fā)率接近；但2組復(fù)發(fā)率皆顯著低于較基線下降幅度1 lgcopies/mL(2=4.897 5，P=0.026 9；2=4.266 7，P=0.038 9)。見(jiàn)表4。

表4 HBeAg(-)治療4W后不同血清HBV DNA水平的復(fù)發(fā)情況 例(%)

3 討 論

HB發(fā)病主要和患者免疫力強(qiáng)弱相關(guān)，免疫力較差的患者則可以發(fā)展成慢性HB。由于中國(guó)是個(gè)人口大國(guó)，HBV攜帶者人數(shù)眾多，HB發(fā)病率也很高，因此，對(duì)HB進(jìn)行早期檢測(cè)、早期預(yù)防、早期治療顯得尤為重要。

HB的治療主要是抗病毒治療，目前使用比較多的藥物是IFNα和核苷類(lèi)藥物?？共《局委熁颊咄Ｋ幒笠讖?fù)發(fā)，這可以影響HB治療療效。影響HB治療停藥后復(fù)發(fā)的因素主要包括患者年齡、用藥種類(lèi)、療程及隨訪時(shí)間等；患者服藥前的HBeAg情況及血清HBV DNA水平也和HB治療停藥后復(fù)發(fā)存在一定的關(guān)聯(lián)性[3-7]。

杜以真等[8]研究顯示，90例HB患者停藥時(shí)，外周血單核細(xì)胞中HBV DNA(+)23例，HBV DNA(-)67例；外周血單核細(xì)胞中HBV DNA(-)組HBV DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)率是13.4%，明顯低于HBV DNA(+)組的73.9%(2=30.4873,P<0.01)；服藥前外周血單核細(xì)胞中HBV-DNA(+)組HBV DNA是(7.2±1.1) lgcopies/mL，明顯比HBV DNA(-)組的(5.2±2.1)lgcopies/mL高(t=4.3557,P<0.01)。故認(rèn)為外周血單核細(xì)胞中HBV-DNA水平可能和HB停藥復(fù)發(fā)相關(guān)。

劉定立等[9]對(duì)接受rIFN-α治療的HB患者復(fù)發(fā)情況及相關(guān)因素進(jìn)行隨訪調(diào)查顯示，HB患者治療前的HBeAg情況、血清HBV-DNA水平對(duì)HB復(fù)發(fā)影響比較大，是其重要相關(guān)因素(P=0.017)。本研究顯示，HBeAg(+)時(shí)，治療前HBV DNA水平﹥107copies/mL段停藥復(fù)發(fā)率最高，高于106～107copies/mL這一水平，也明顯高于<106copies/mL。三組間比較，復(fù)發(fā)率存在顯著不同。HBeAg(-)時(shí)，治療前HBV DNA水平﹥107copies/mL，其停藥復(fù)發(fā)率最高，分別高于106～107copies/mL、<106copies/mL這兩個(gè)水平的段停藥復(fù)發(fā)率。本研究和劉定立等的研究數(shù)據(jù)部分接近，即證實(shí)HB患者治療前的血清HBV DNA水平確實(shí)和其停藥后的復(fù)發(fā)關(guān)系密切，存在一定的相關(guān)性。

王亞莉等[10]對(duì)178例接受LAM治療的HB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg(+)患者治療前血清HBV DNA水平>107copies/mL易復(fù)發(fā)； 血清HBV DNA水平治療4周未達(dá)到<103copies/mL易復(fù)發(fā)；血清HBV DNA水平降幅≤2 lgcopies/mL者也易復(fù)發(fā)。故認(rèn)為服藥前血清HBV DNA水平、服藥后早期血清HBV DNA水平及服藥后血清HBV DNA水平下降幅度和HB停藥復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

本研究顯示，HBeAg(+)時(shí)，治療4周后，HBV DNA水平<103copies/mL時(shí)，其復(fù)發(fā)率比較低。較基線下降幅度≥3 lgcopies/mL和較基線下降幅度2 lgcopies/mL時(shí)，其復(fù)發(fā)率接近；但2組復(fù)發(fā)率皆低于較基線下降幅度1 lgcopies/mL。HBeAg(-)時(shí)，治療4周后，HBV DNA水平﹤103copies/mL時(shí)，其復(fù)發(fā)率比較低。較基線下降幅度≥3 lgcopies/mL和較基線下降幅度2 lgcopies/mL時(shí)，其復(fù)發(fā)率接近；但2組復(fù)發(fā)率皆低于較基線下降幅度1 lgcopies/mL。本研究結(jié)果和王亞莉等[10]的研究數(shù)據(jù)比較接近，也進(jìn)一步證實(shí)治療前HBV DNA水平、治療早期HBV DNA水平及血清HBV DNA水平降幅和HB停藥復(fù)發(fā)關(guān)系密切。本研究結(jié)果同時(shí)也提示，選擇合適的能夠明顯并盡快降低HBV DNA水平的抗病毒藥物，對(duì)HB治療療效和療效的鞏固及長(zhǎng)久維持意義很大。

本研究在研究HB停藥復(fù)發(fā)和血清HBV DNA水平間的相關(guān)性方面存在一定的創(chuàng)新性，可以為HB患者抗病毒治療后的復(fù)發(fā)提供一定的預(yù)防指導(dǎo)。

綜上，HB患者抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)和患者治療前的血清HBV DNA水平、治療早期HBV DNA水平及血清HBV DNA水平降幅存在相關(guān)性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 梁延秀,江建寧,蘇明華,等. 核苷(酸)類(lèi)似物抗乙型肝炎病毒達(dá)到治療終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J]. 中華傳染病雜志,2011,29(5):276-281

[2] 黃湛鐮,張宇鋒,崇雨田，等. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎病毒感染者四年或以上耐藥及療效分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版,2011,05(1):20-26

[3] 姚正鋼. 核苷類(lèi)藥物停藥后慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)[J]. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè),2012,14(21):48-49

[4] 王亞?wèn)|,趙彩彥,王瑋，等. 干擾素α與阿德福韋酯不同聯(lián)合方法治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效[J]. 中華傳染病雜志,2011,29(7):418-423

[5] 曲偉,孫麗瑩,朱志軍，等. 肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)患者的預(yù)后分析[J]. 中華肝臟病雜志,2012,20(1):10-13

[6] 李敏如,易述紅,蔡常潔，等. 肝移植術(shù)后原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)與乙型肝炎病毒再感染的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志,2011,19(4):271-274

[7] 董菁,董曉雯,張?zhí)K華，等. 乙型肝炎病毒基因型、基礎(chǔ)核心啟動(dòng)子和C區(qū)變異與干擾素療效的觀察[J]. 中華傳染病雜志,2011,29(1):21-25

[8] 杜以真,張縱,徐皖蘇，等. 慢性乙型肝炎抗病毒療效與外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)乙型肝炎病毒DNA水平的關(guān)系[J]. 中華傳染病雜志,2011,29(3):158-163

[9] 劉定立,駱抗先,馮筱榕等. 慢性乙型肝炎干擾素治療后長(zhǎng)期隨訪中復(fù)發(fā)與相關(guān)因素的研究[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,27(8):1264-1266,1270

[10] 王亞莉,穆仁懋,雷秉鈞，等. 拉米夫定抗病毒治療前HBV-DNA荷量及早期應(yīng)答反應(yīng)與復(fù)發(fā)[J]. 寄生蟲(chóng)病與感染性疾病,2008,6(1):32-33