重組人干擾素α-1b聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床研究

劉懷軍，馬 寧

(1.河北省青縣第一機(jī)械廠醫(yī)院內(nèi)科,河北 青縣 062658；2.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院社會(huì)醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生事業(yè)管理教研室，河北 石家莊 050017)

·論著·

重組人干擾素α-1b聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎的臨床研究

劉懷軍1，馬 寧2

(1.河北省青縣第一機(jī)械廠醫(yī)院內(nèi)科,河北 青縣 062658；2.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院社會(huì)醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生事業(yè)管理教研室，河北 石家莊 050017)

目的觀察重組人干擾素α-1b聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎的療效。方法對(duì)93例慢性乙型肝炎病例進(jìn)行回顧性分析，依據(jù)其接受的治療方法不同分為治療組(45例)和對(duì)照組(48例)。治療組接受重組人干擾素α-1b聯(lián)合苦參素治療，對(duì)照組接受重組人干擾素α-1b單獨(dú)治療，療程6個(gè)月。采用EDS-Bravo全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)，分別采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(real time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RT-PCR)和酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定方法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)患者乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)DNA載量和HBV血清標(biāo)記物。結(jié)果治療結(jié)束時(shí)，治療組患者的乙肝型炎e抗原(hepatitis B e antigem,HBeAg)陰轉(zhuǎn)率為35.56%、HBeAg/乙型肝炎e抗體(hepatitis B e antibody,HBeAb)血清轉(zhuǎn)換率為28.89%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為44.44%，均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019，0.024，0.028)，2組ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.558)；治療組患者有效應(yīng)答率為64.44%，高于對(duì)照組(P=0.017)；完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論重組人干擾素α-1b聯(lián)合苦參素治療慢性乙型肝炎有較好的臨床療效，優(yōu)于其單獨(dú)用藥。

肝炎，乙型；干擾素α；苦參；治療結(jié)果

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.025

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈世界性流行，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌[1]。而據(jù)2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)現(xiàn)有的慢性乙型肝炎患者約2 000萬例[2]，嚴(yán)重危害人民群眾的健康和生命。目前，抗病毒是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，而干擾素α是最早應(yīng)用于抗HBV感染的藥物，是具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，具有雙重的治療功效[3]，但其治療有效應(yīng)答率不高，不良反應(yīng)較多。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)苦參素與其他藥物聯(lián)用對(duì)慢性乙型肝炎有很好的效果[4]。本研究采用重組人干擾素α-1b與苦參素聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，并與干擾素α-1b單用進(jìn)行比較，探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：對(duì)2007年1月—2011年12月我院收治的慢性乙型肝炎門診及住院的93例患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。所有病例診斷均符合2010年“慢性乙型肝炎防治指南”[2]，并且均滿足血清HBeAg 陽性，血清HBV DNA 復(fù)制數(shù)>3 log copies/mL，ALT水平2×ULN～10×ULN，均為初次抗病毒治療，排除其他肝炎病毒及HIV感染等條件。依據(jù)采用的治療方法不同，分為治療組(45例)和對(duì)照組(48例)。2組一般情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法:治療組接受重組人干擾素α-1b(商品名賽若金，廣東深圳科興生物工程股份有限公司)500萬U肌肉注射，第1個(gè)月1次/d，1個(gè)月后改為隔日1次，同時(shí)，給予苦參素膠囊(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)0.2g口服，3次/d。對(duì)照組接受干擾素α-1b單獨(dú)治療，劑量與治療組相同。療程6個(gè)月,治療結(jié)束后隨訪1年。治療期間2組接受相同的保肝治療。

組別性別(例數(shù))男女年齡(歲)療程(年)ALT(U/L)HBVDNA(logcopies/mL)疾病分級(jí)(例數(shù))輕度中度治療組37840．3±12．61．8±0．6194．3±75．76．4±2．91233對(duì)照組381037．2±10．91．7±0．7181．6±80．46．9±2．71335

ALT：alanine aminotransferase；HBV：hepatitis B virus

1.3 觀察指標(biāo)：2組分別于治療前、治療及隨訪過程中每3個(gè)月復(fù)查肝功能、HBV DNA、乙肝型炎e抗原(hepatitis B e antigem,HBeAg)、乙型肝炎e抗體(hepatitis B e antibody,HBeAb)。檢查肝功能采用EDS-Bravo全自動(dòng)生化儀，HBV DNA定量采用熒光定量PCR法(儀器為ABI7500)，病毒血清標(biāo)志物HBeAg、HBeAb采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測(cè)定(深圳晶美生物工程有限公司)。完全應(yīng)答(comlete response,CR)，HBeAg、HBV DNA陰轉(zhuǎn)(<3 log copies/mL)，ALT正常(<40U/L)；部分應(yīng)答(partial response,PR)，HBeAg、HBV DNA一項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，或肝功能正常；無應(yīng)答(nonresponse,NR)，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者；有效應(yīng)答(efficient response,ER)包括完全應(yīng)答和部分應(yīng)答。

2 結(jié) 果

2.1 治療后2組各指標(biāo)變化：治療后，治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組間ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療后各指標(biāo)變化 (例數(shù)，%)

*P<0.05與對(duì)照組比較(χ2檢驗(yàn))

2.2 治療后2組應(yīng)答反應(yīng)比較：治療后，治療組有效應(yīng)答率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 不良反應(yīng)：2組在治療時(shí)均有發(fā)熱、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)痛等癥狀,9例患者出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板下降,繼續(xù)用藥1～2周后各不良癥狀均消失。

表3 2組治療后臨床療效比較 (例數(shù)，%)

*P<0.05與對(duì)照組比較(χ2檢驗(yàn))

3 討 論

慢性HBV感染呈全球分布，可能導(dǎo)致肝硬化、肝功能失代償以及肝細(xì)胞癌等臨床疾病，是一個(gè)嚴(yán)重的臨床問題[5]?，F(xiàn)已明確活動(dòng)性HBV 復(fù)制是肝損傷和疾病進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素，因此持續(xù)抑制病毒至關(guān)重要[6]。慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要目的是持久抑制HBV 復(fù)制，從而減低病毒的感染性和致病性，減輕肝臟壞死性炎癥[7]。干擾素是人和動(dòng)物細(xì)胞受到病原體或微生物刺激后產(chǎn)生的微量并具有高度生物活性的糖蛋白，它具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒及抗腫瘤等多種生物學(xué)活性[8-9]。干擾素在臨床工作中作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的一線藥物,是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的首選抗病毒藥物之一,能改善肝功能,減少或阻止肝硬化和原發(fā)性肝癌的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量[10]。但目前看來，干擾素α單一治療慢性乙型肝炎療效不甚滿意，聯(lián)合用藥有望提高其療效。

苦參素是一類含有苦參次堿-15-酮基本結(jié)構(gòu)的化合物，主要從苦參根及苦豆子中提取，其中氧化苦參堿含量在98%以上?？鄥⑺鼐哂锌寡?、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定細(xì)胞膜、激活細(xì)胞腺苷環(huán)化酶、誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體藥物代謝酶以及清除自由基的作用,還能提高機(jī)體免疫功能,增加肝臟中星狀細(xì)胞吞噬功能。它與干擾素聯(lián)合用藥,加強(qiáng)了機(jī)體清除病毒的能力,療效明顯提高,遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低[4]。

本研究治療組慢性乙型肝炎患者接受重組人干擾素α-1b與苦參素聯(lián)合治療，對(duì)照組接受重組人干擾素α-1b單獨(dú)治療。結(jié)果顯示，治療后，治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，治療組有效應(yīng)答率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，重組人干擾素α-1b與苦參素聯(lián)合使用安全性較好。本研究治療組與占國(guó)清等[11]報(bào)道的干擾素α聯(lián)合苦參素治療的HBeAg、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率40.0%及42.5%療效接近。

綜上所述，采用重組人干擾素α-1b與苦參素聯(lián)合治療慢性乙型肝炎具有較好的臨床療效，與重組人干擾素α-1b單用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明二者聯(lián)用具有一定的協(xié)同作用，是臨床上一種較好的聯(lián)合抗病毒方案。但同時(shí)，由于觀察病例數(shù)較少，缺少長(zhǎng)期療效隨訪，該聯(lián)合方案應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步的證實(shí)。

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2013-11-26；

2013-12-10

劉懷軍(1972-)，男，河北清苑人，河北省青縣第一機(jī)械廠醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事中醫(yī)內(nèi)科疾病診治研究。

R512.62

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1007-3205(2014)03-0319-03

劉斯靜)