N端腦鈉肽前體檢測在川崎病隨訪中的意義

楊 芳，鄭少娟，陳 捷，方 瓊，沈曉麗

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院兒科，福建省立醫(yī)院兒科，福建 福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院免疫實(shí)驗(yàn)室，福建省心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350001)

N端腦鈉肽前體檢測在川崎病隨訪中的意義

楊 芳1，鄭少娟1，陳 捷1，方 瓊1，沈曉麗2

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院兒科，福建省立醫(yī)院兒科，福建 福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院免疫實(shí)驗(yàn)室，福建省心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350001)

目的探討N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)檢測在小兒川崎病隨訪中的意義。方法檢測146例川崎病(Kawasaki disease，KD)患兒急性期、病程2～4周、2個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年血漿NT-proBNP，同時(shí)行心臟彩超檢查，根據(jù)冠狀動脈有無病變情況分為冠狀動脈病變組和無冠狀動脈病變組，并對2組血漿NT-proBNP進(jìn)行比較。結(jié)果146例KD患兒中無冠狀動脈病變組88例，血漿NT-proBNP均在2周內(nèi)恢復(fù)正常；有冠狀動脈病變組58例，血漿NT-proBNP恢復(fù)時(shí)間較無冠狀動脈病變組慢；冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP顯著高于無冠狀動脈病變組；有冠狀動脈病變組和無冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP行ROC曲線分析顯示血漿NT-proBNP曲線下面積0.823(95%CI為0.754～0.893)。結(jié)論KD患兒血漿NT-proBNP可作為預(yù)測冠狀動脈病變的指標(biāo)，在KD的隨訪過程中有重要意義，特別是當(dāng)NT-proBNP>822.35ng/L時(shí)更應(yīng)注意是否有冠狀動脈損害。

黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征；利鈉肽，腦；冠狀動脈疾病

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.03.010

川崎病(Kawasakidisease，KD)是一種原因不明的兒童常見的自身免疫性血管炎綜合征，冠狀動脈損傷(coronaryarterylesions，CAL)是KD的主要并發(fā)癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)心肌梗死、缺血性心臟病甚至猝死，已成為兒童最常見的后天性心臟病，并且是成年后缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素之一[1]。因此，防治CAL是兒科醫(yī)生治療KD患兒的首要目的，而部分冠狀動脈病變可出現(xiàn)在急性期后，故對該病的隨訪顯得尤為重要[2]。本研究通過對146例KD患兒不同時(shí)期N端腦鈉肽前體(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP)檢測，隨訪觀察CAL的變化，以了解NT-proBNP在KD隨訪中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年3月—2012年3月在我院兒科住院的KD患兒146例，男性96例，女性50例，年齡4～98個(gè)月，平均(24.0±18.8)個(gè)月。有冠狀動脈病變58例(輕度40例，中度17例，重度1例)，其中32例于就診時(shí)發(fā)現(xiàn)病變，26例在病程第2～4周發(fā)現(xiàn)；無冠狀動脈病變88例。146例均為初發(fā)病例，且既往無心血管疾病。入選標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]。

典型川崎病(typicalKawasakidisease，TKD)92例，男性62例，女性30例；年齡6～98個(gè)月，平均(25.6±18.4)個(gè)月；發(fā)熱病程5～12d，平均(7.2±1.8)d。入選標(biāo)準(zhǔn)具備6項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)中至少5項(xiàng)，或具備6項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)中4項(xiàng)且超聲心動圖發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴(kuò)張者。冠狀動脈損傷程度分度參考文獻(xiàn)[4]。正常(0度)，冠狀動脈無擴(kuò)張；輕度(Ⅰ度)，瘤樣擴(kuò)張明顯而局限，內(nèi)徑<4mm；中度(Ⅱ度)，可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛性，內(nèi)徑為4～7mm；重度(Ⅲ度)，巨瘤內(nèi)徑≥8mm，多為廣泛性，累及1支冠狀動脈主干或分支以上。

不完全川崎病(incompleteKawasakidisease，IKD)54例，男性34例，女性20例；年齡4～90個(gè)月，平均(23.6±18.2)個(gè)月；發(fā)熱病程5～21d，平均(8.9±3.3)d。入選標(biāo)準(zhǔn)除發(fā)熱5d或以上外，應(yīng)具有至少2項(xiàng)KD的主要臨床表現(xiàn)，并具備炎癥反應(yīng)指標(biāo)明顯升高，在除外其他疾病時(shí)，可診斷為IKD。

2組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在發(fā)熱病程方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1.2 方法

1.2.1 檢查：患兒于入院當(dāng)天抽取靜脈血，用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血漿NT-proBNP值。抽血后，應(yīng)用心臟二維彩色多普勒超聲儀(GEVIVID7，美國GE公司)行心臟彩超檢查，常用胸骨旁大動脈短軸心尖四腔切面和胸骨旁左心室長軸切面測量左右冠狀動脈內(nèi)徑。1例重度冠狀動脈病變者加做心臟CT血管造影檢查。

1.2.2 治療：一次給予大劑量靜脈丙種球蛋白(intravenousimmuneglobulin,IVIG)2g/kg，或每次IVIG1g/kg×2次，同時(shí)給予阿司匹林口服(30～50mg·kg-1·d-1，分2～3次口服)，熱退3d后，阿司匹林逐漸減量至3～5mg·kg-1·d-1，無冠狀動脈病變者，阿司匹林口服6～8周，有病變者口服至病變正常為止。其中1例重度冠狀動脈病變者加用法華林(0.1mg·kg-1·d-1，頓服)口服(監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.0～2.5)。

1.2.3 隨訪：KD患兒治療后，分別在病程2～4周、2個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年采集靜脈血用同樣方法測定血漿NT-proBNP值(正常值<300ng/L[5])，同時(shí)行心臟彩超檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS18.0軟件處理數(shù)據(jù)。血漿NT-proBNP為非正態(tài)分布，數(shù)據(jù)用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)。有冠狀動脈病變組和無冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP行ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況：在病程2～4周、2月時(shí)所有患兒均參加隨訪。無冠狀動脈病變組6個(gè)月時(shí)6例失訪，1年時(shí)再失訪13例，2年時(shí)再失訪16例；冠狀動脈病變組6個(gè)月時(shí)無失訪，1年時(shí)失訪4例，2年時(shí)再失訪8例。

無冠狀動脈病變組血漿NT-proBNP均在隨訪2周內(nèi)恢復(fù)正常。有冠狀動脈病變組58例，其中55例血漿NT-proBNP在第2～4周內(nèi)恢復(fù)正常，2例在第4～8周恢復(fù)正常(冠狀動脈病變?yōu)橹卸日?，1例在6個(gè)月時(shí)恢復(fù)正常(冠狀動脈病變?yōu)橹囟日?；40例輕度患兒中，22例隨訪1～3個(gè)月冠狀動脈恢復(fù)正常，18例隨訪0.5～1年冠狀動脈恢復(fù)正常；17例中度患兒中，14例隨訪2年內(nèi)冠狀動脈恢復(fù)正常，2例隨訪2年冠狀動脈病變好轉(zhuǎn)，瘤體內(nèi)徑分別縮小2mm，1例隨訪1年(病程1年)瘤體內(nèi)徑縮小3mm；1例重度患兒，心臟彩超及心臟CTA均示左右冠狀動脈瘤(右冠狀動脈內(nèi)徑約0.96cm，左冠狀動脈內(nèi)徑約0.88cm)伴血栓形成，右冠狀動脈基本閉塞，該患兒就診時(shí)血漿NT-proBNP為2 068ng/L，病程2個(gè)月時(shí)血漿NT-proBNP為864.3ng/L，直至病程6個(gè)月時(shí)血漿NT-proBNP才恢復(fù)正常，現(xiàn)隨訪1年(病程1年)，冠狀動脈病變無變化。失訪患兒末次隨訪時(shí)冠狀動脈病變均已恢復(fù)正常。

2.2 有無冠狀動脈病變患兒的急性期血漿NT-proBNP比較：冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP顯著高于無冠狀動脈病變組(P<0.05)，見表1。

表1 有無冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP比較Table 1 Comparison in plasma NT-proBNP of coronary artery lesion group and non coronary artery lesions group in acute phase (ng/L)

2.3 ROC曲線分析結(jié)果：有冠狀動脈病變組和無冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP行ROC曲線分析顯示，血漿NT-proBNP曲線下面積為0.823(95%可信區(qū)間為0.754～0.893)，對預(yù)測冠狀動脈病變有較高的診斷價(jià)值，當(dāng)NT-proBNP診斷界值為822.35ng/L時(shí)，約登指數(shù)最大，為0.507，靈敏度=0.655，特異度=0.852。

3 討 論

KD近年來有逐年增加趨勢，成為兒童后天性心臟病的主要原因。NT-proBNP已成為診斷KD的一項(xiàng)有用指標(biāo)[5-6]。NT-proBNP是一種由心室肌內(nèi)膜下區(qū)域合成及分泌的心臟內(nèi)分泌激素，當(dāng)心室負(fù)荷或室壁張力增高，以及血管發(fā)生炎癥時(shí)均可刺激NT-proBNP分泌，從而引發(fā)血漿中NT-proBNP水平同時(shí)升高，而且由于NT-proBNP半衰期較長，同時(shí)其穩(wěn)定性較高，因此，現(xiàn)在臨床多將NT-proBNP作為心室功能障礙及血管損傷的預(yù)測指標(biāo)[7]。

本研究結(jié)果顯示，KD患兒冠狀動脈病變組急性期血漿NT-proBNP明顯高于無冠狀動脈病變組，且冠狀動脈病變組血漿NT-proBNP恢復(fù)正常時(shí)間較無冠狀動脈病變組慢。提示KD患兒急性期血漿NT-proBNP明顯增高者易造成冠狀動脈病變，故臨床上遇到KD患兒急性期血漿NT-proBNP顯著增高時(shí)，要注意可能會造成冠狀動脈病變，必須加強(qiáng)隨訪。26例患兒可能首次心臟彩超檢查未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變，但在急性期后出現(xiàn)冠狀動脈病變，故對該病的長期隨訪顯得尤為重要，特別是急性期血漿NT-proBNP有增高的患兒。58例有冠狀動脈病變的KD患兒中32例在就診時(shí)發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變，另26例分別在病程第2～4周才出現(xiàn)冠狀動脈病變，故NT-proBNP>822.35ng/L是冠狀動脈病變的高危因素，與仇慧仙等[8]報(bào)道相一致。

本研究結(jié)果顯示，KD患兒冠狀動脈病變以輕度和中度多見，且絕大多數(shù)預(yù)后良好，考慮可能與大劑量IVIG及時(shí)使用及小劑量阿司匹林較長時(shí)間使用有關(guān)[9]，而這些KD患兒血漿NT-proBNP在隨訪過程中大多數(shù)在病程2～4周內(nèi)恢復(fù)正常。但如果隨訪中遇到血漿NT-proBNP持續(xù)增高者，往往提示冠狀動脈病變比較嚴(yán)重。

仇慧仙等[8]報(bào)道年齡小、白蛋白低、發(fā)熱時(shí)間長、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、血清NT-proBNP水平高的KD患兒易并發(fā)冠狀動脈損害，血清NT-proBNP的診斷準(zhǔn)確性最高，是預(yù)測冠狀動脈損害的良好指標(biāo)。本研究進(jìn)一步說明了血漿NT-proBNP可作為預(yù)測冠狀動脈病變的指標(biāo)，血漿NT-proBNP在KD的隨訪過程中有重要意義，特別是當(dāng)NT-proBNP>822.35ng/L時(shí)更應(yīng)注意到存在冠狀動脈損害可能。即使這類患兒在就診時(shí)還未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈異常，在隨后的2～4周內(nèi)仍需注意有無冠狀動脈病變，且血漿NT-proBNP增高持續(xù)時(shí)間越長，提示冠狀動脈病變的可能性越大，冠狀動脈病變恢復(fù)的時(shí)間越長，需隨訪的時(shí)間越長；即便在隨訪過程血漿NT-proBNP已恢復(fù)正常，仍需繼續(xù)隨訪至少2年，或至冠狀動脈病變恢復(fù)正常，特別對于急性期血漿NT-proBNP增高的患兒更應(yīng)如此。

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SIGNIFICANCEOFN-TERMINALPRO-BRAINNATRIURETICPEPTIDEINFOLLOW-UPKAWASAKIDISEASE

YANGFang1,ZHENGShaojuan1,CHENJie1,FANGQiong1，SHENXiaoli2

(1.DepartmentofPaediatrics,ProvincialClinicalMedicalCollegeofFujianMedicalUniversity,PaediatricsofFujianProvincialHospital,Fuzhou350001,China;2.DepartmentofImmunity,ProvincialClinicalMedicalCollegeofFujianMedicalUniversity,FujianKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,Fuzhou350001,China)

ObjectiveToobservethechangeofN-terminalpro-brainnatriureticpeptide(NT-proBNP)inchildrenwithKawasakidisease(KD)andthenfurtherdiscussthesignificanceofNT-proBNPinthefollow-upofKD.MethodsTheplasmaNT-proBNPof146casesofchildrenwithKDwastestedseparatelyintheiracutestage,2-4weeks,2months,6months,1year,2years,whileatthesametimeultrasoundcardiogramexaminationwasmadeinthechildren.Thenthechildrenweredividedintocoronaryarterylesiongroupandnoncoronaryarterylesiongroupaccordingtowithorwithoutcoronaryarterydisease,andtheplasmaNT-proBNPintwogroupswascompared.ResultsEighty-eightcasesofnoncoronaryarterylesiongroupin146KDcasesrecoveredtonormalplasmaNT-proBNPintwoweeks,whiletheother58caseswithcoronaryarterylesionin146KDchildren,theplasmaNT-proBNPrecoveredmoreslowlythanthoseinnoncoronarylesiongroup.Andintheacute-stage,plasmaNT-proBNPofcoronarylesiongroupwassignificantlyhigherthanthatofnoncoronarylesiongroup.TheanalysisofROCcurveoftheacutephaseplasmaNT-proBNPofcoronarylesiongroupandnoncoronarylesiongroupshowed0.823 (95%CI0.754-0.893)oftheplasmaNT-proBNPcurvearea.ConclusionTheplasmaNT-proBNPcouldbeusedasapredictiveindexofcoronaryarterylesionwithKD,andtheplasmaNT-proBNPwasimportantinKDfollow-upprocess.EspeciallywhentheindexofNT-proBNPismorethan822.35ng/LwithKD,thepatientsshouldbemoreconcernedtoseewhetherornotcoronaryarterydamage.

mucocutaneouslymphnodesyndrome;natriureticpeptide,brain;coronarydisease

2013-07-12；

2013-08-05

福建省衛(wèi)生廳青年科研課題(2007-1-18)

楊芳(1973-)，女，福建閩侯人，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院、福建省立醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事兒童心血管疾病診治研究。

R725.4

A

1007-3205(2014)03-0276-04

趙麗潔)