辛伐他汀對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化患者M(jìn)MP-2、MMP-9和血脂影響的多中心研究

胡曉雁，肖志杰，申亞巍，魏偉

（1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西長(zhǎng)治046000；2.湘雅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙410013；3.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西長(zhǎng)治046000；4.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院腦病科，福建福州350003）

辛伐他汀對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化患者M(jìn)MP-2、MMP-9和血脂影響的多中心研究

胡曉雁1，肖志杰2，申亞巍3，魏偉4

（1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西長(zhǎng)治046000；2.湘雅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南長(zhǎng)沙410013；3.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西長(zhǎng)治046000；4.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院腦病科，福建福州350003）

目的通過(guò)多中心研究，探究辛伐他汀對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化患者M(jìn)MP-2、MMP-9和血脂的影響。方法選取長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院、長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院以及湘雅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦動(dòng)脈粥樣硬化患者140例，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為2組。對(duì)照組（n＝70）予常規(guī)治療，口服非諾貝特；實(shí)驗(yàn)組（n＝70）在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，加服辛伐他汀，1個(gè)月為1個(gè)療程。6個(gè)療程結(jié)束后，比較2組患者治療前后MMP-2、MMP-9、血脂、C反應(yīng)蛋白及白介素-6的變化情況。結(jié)果治療后，2組患者血清MMP-2、MMP-9均有所降低，但實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組患者血脂水平較治療前均有所改善，但實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組患者CRP及IL-6均有所降低，但實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組降低顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論辛伐他汀可有效改善腦動(dòng)脈粥樣硬化患者血清MMP-2、MMP-9、血脂、CRP及IL-6水平，是治療腦動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物。

辛伐他?。荒X動(dòng)脈粥樣硬化；MMP-2；MMP-9；血脂；CRP；IL-6

腦動(dòng)脈粥樣硬化是指由于血脂升高、血粘度增加等原因，導(dǎo)致血液流變學(xué)改變所引起的一種血管內(nèi)皮改變性?xún)?nèi)科疾病，是動(dòng)脈粥樣硬化的一種［1］。主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、視物改變、短暫的肢體麻木及步態(tài)變化［2］。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示［3］，腦動(dòng)脈粥樣硬化是二十一世紀(jì)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病之一，我國(guó)腦動(dòng)脈粥樣硬化患者的死亡率較高，約占心血管系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)的1／3。本病多發(fā)于40歲以上男性，主要原因是不良的生活習(xí)慣，導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂，較女性更易發(fā)生［4］。為預(yù)防和治療腦動(dòng)脈粥樣硬化，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了許多研究。金屬基質(zhì)蛋白酶，是至今為止人類(lèi)已知的緊密連接相關(guān)蛋白之一，主要作用是保護(hù)細(xì)胞組織［5］；血脂是人體組織細(xì)胞的重要組成部分，異常升高可引起人體心腦血管疾?。谎灏捉樗?6及C反應(yīng)蛋白，參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，與血管內(nèi)粥樣斑塊的形成有關(guān)聯(lián)。辛伐他汀，是一種由土曲霉發(fā)酵而形成的衍生物，其主要作用是改善血液中血脂水平，從而預(yù)防心血管疾病，減少腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。為進(jìn)一步探究辛伐他汀對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化的療效，筆者進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院、長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院以及湘雅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦動(dòng)脈粥樣硬化患者140例，其中長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院70例，長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院38例，湘雅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院32例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者均分為2組。對(duì)照組70例，其中男性41例，女性29例，平均年齡（54.6±11.4）歲；實(shí)驗(yàn)組70例，其中男性39例，女性31例，平均年齡（53.7±10.8）歲，2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合腦動(dòng)脈粥樣硬化的診斷；患者年齡42～75歲；意識(shí)清醒；患者同意參與本次研究，并簽署知情同意書(shū)；本次研究在當(dāng)?shù)貍惱硇〗M的全程參與及監(jiān)督下進(jìn)行。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合腦動(dòng)脈粥樣硬化診斷；年齡超過(guò)75周歲；脾、肺、腎等有嚴(yán)重器質(zhì)性病變；2個(gè)月內(nèi)服用過(guò)相似治療作用藥物的患者；精神異常，無(wú)語(yǔ)言交流能力；患者及家屬拒絕參與本次研究。

1.4 方法 對(duì)照組予常規(guī)治療，口服非諾貝特（法國(guó)利博福尼制藥公司，注冊(cè)證號(hào)H20100602）0.1 g／次，3次／d，1個(gè)月為1個(gè)療程；實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，加用口服辛伐他汀（杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090001）40mg／次，1次／d，1個(gè)月為1個(gè)療程。6個(gè)療程結(jié)束后，比較2組患者治療前后血清金屬基質(zhì)蛋白酶-2（matrixmetalloproteinases-2，MMP-2）、MMP-9、血脂、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度及CRP、IL-6的變化情況。注意事項(xiàng)：用藥期間，禁食生冷辛辣等刺激性食物，戒煙酒，保持患者情緒穩(wěn)定。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.5.1 血清MMP-2、MMP-9含量測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)量血清MMP-2、MMP-9濃度。MMP-2、MMP-9試劑盒購(gòu)自上海博谷生物科技有限公司。嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.5.2 血脂測(cè)量 所有患者分別在治療前后晨起抽取空腹血液標(biāo)本進(jìn)行測(cè)量。由北京市鵬鑫國(guó)方生物科技有限公司生產(chǎn)的8018生化分析儀分析測(cè)定。

1.5.3 CRP及IL-6含量測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)量血清CRP及IL-6濃度。CRP及IL-6試劑盒購(gòu)自上海博谷生物科技有限公司。嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量資料用±s”表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清MMP-2、MMP-9水平比較 治療后，2組患者血清MMP-2、MMP-9均有所降低，且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 2組患者治療前后血清MMP-2、MMP-9水平比較（mg／L）Tab.1 Comparison of serum MMP-2、MMP-9 levels before and after treatment between two groups（mg／L）

2.2 2組患者治療前后血脂水平變化比較 治療后2組患者膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白較治療前均有所下降，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2組患者高密度脂蛋白均較治療前有所上升，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組升高顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 2組患者治療前后血脂水平比較（mmol／L）Tab.2 Comparison of lipid levels before and after treatment between two groups（mmol／L）

2.3 2組患者治療前后CRP、IL-6水平比較 治療后，2組患者CRP、IL-6均有所降低，且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 2組患者治療前后CRP及IL-6水平比較Tab.3 Comparison of CRP and IL-6 levels before and after treatment between two groups

3 討論

金屬基質(zhì)蛋白酶，是至今為止人類(lèi)已知的緊密連接相關(guān)蛋白之一，主要作用是保護(hù)細(xì)胞組織；血清白介素6及C反應(yīng)蛋白，參與炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，與血管內(nèi)粥樣斑塊的形成有關(guān)聯(lián)。以上3者可作為腦動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要標(biāo)志，3者含量偏離正常范圍，腦動(dòng)脈粥樣硬化加重［6］。辛伐他汀，是一種由土曲霉發(fā)酵而形成的衍生物，其主要作用是改善血液中血脂，從而預(yù)防心血管疾病，減少腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。筆者為進(jìn)一步探究辛伐他汀對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化的療效，采用多中心研究方法，對(duì)3所大型醫(yī)院的140例腦動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi)血清MMP-2、MMP-9、血脂、CRP及IL-6進(jìn)行分析比較。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：治療后，2組患者血清MMP-2、MMP-9均有所降低，且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），與杜大勇等［7］研究結(jié)果一致。治療后2組患者膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白較治療前有所下降，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著下降（P＜0.05）；治療后2組患者高密度脂蛋白均較治療前有所上升，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著升高（P＜0.05），與栗洪娟等［8］結(jié)果相符合，說(shuō)明辛伐他汀可顯著改善患者體內(nèi)血脂水平，減少血管內(nèi)壁脂質(zhì)沉積。治療后，2組患者CRP及IL-6均有所降低，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05），與王志會(huì)等［9］報(bào)道結(jié)果一致，說(shuō)明辛伐他汀可改善腦動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性，減少腦動(dòng)脈粥樣硬化的粥樣斑塊的脫落。

綜上所述，辛伐他汀可有效改善腦動(dòng)脈粥樣硬化患者血清MMP-2、MMP-9、血脂、CRP及IL-6，是治療腦動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物，對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化的治療具有臨床意義。

［1］武海闊，陳浩，王軍.Toll樣受體在大血管病變中作用［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014（1）：95-97.

［2］王啟平.120例老年原發(fā)性高血壓患者踝臂指數(shù)、血同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014（1）：112-114.

［3］萬(wàn)德坤，鐘池，王琦，等.MRI多序列檢測(cè)腦梗死合并糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的研究［J］.中國(guó)腦血管病雜志，2014（1）：10-14，32.

［4］王鹛嵩，吳海濤.復(fù)方銀杏通脈口服液聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年腦動(dòng)脈粥樣硬化50例［J］.中國(guó)藥業(yè)，2014（6）：28-29.

［5］董育卿.阿托伐他汀鈣對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床治療效果［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014（3）：322-323.

［6］李雪杰.RNA干擾誘導(dǎo)CD147基因沉默穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究［D］.南方醫(yī)科大學(xué).2012.

［7］杜大勇，薛峰，李運(yùn)田，等.不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)兔頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)CD147表達(dá)的影響［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014（3）：471-475.

［8］栗洪娟，王麗媛，宋婷，等.頸動(dòng)脈粥樣硬化中醫(yī)研究現(xiàn)狀概述［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014（2）：171-174.

［9］王志會(huì)，郭惠芳，馬巖，等.HMGB1在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中的表達(dá)及慢作用藥物的預(yù)防作用［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013（13）：2026-2029.

（編校：吳茜）（編校：秦曉英，吳茜）

M ulticenter study of the effect of simvastatin on MMP-2，MMP-9 and lipid levels in patients w ith cerebral atherosclerosis

HU Xiao-yan1，XIAO Zhi-jie2，SHEN Ya-wei3，WEIWei4

（1.Department of Neurology，Heji Hospital Affiliated to Changzhi Medical College，Changzhi046000，China；2.Department of Neurology，Affiliated Hospital of Xiangya Medical College，Changsha 410013，China；3.Department of Neurology，Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College，Changzhi046000，China；4.Department of encephalopathy，Rehabilitation Hospital Affiliated Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350003，China）

ObjectiveTo explore the effect of simvastatin on MMP-2，MMP-9 and lipid levels in patientswith cerebral atherosclerosis through the multicenter study.Methods140 cases with cerebral atherosclerosis were collected from heji hospital affiliated to Changzhimedical college，Heping hospital affiliated to Changzhimedical college and affiliated hospital of Xiangyamedical college and divided into two groups randomly with digital table. Control group（n＝70）were treated with conventional western medicine treatment，

oral fenofibrate 0.1 g，three times a day，a month for a period of treatment；Experimental group（n＝70）were received oral simvastatin 40mg once a day，on the basis of the routine drug treatment，amonth for a period of treatment.after 6 courses of treatment，serum protease metalmatrix-2（MMP-2），metalmatrix protease-9（MMP-9），blood lipid，C-reactive protein and interleukin-6 levels of patients between two groups were observed and compared.ResultsAfter treatment，serum MMP-2，MMP-9 of patients in both two groupswere decreased，and their levels in experimental group were significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；lipid levels of patients in both two groups were improved compared with before treatment，and experimental group improved significantly compared with control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；CRP and IL-6 levels of patients in both two groupswere decreased compared with before treatment，and the experimental group were significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Simvastatin could effectively improve cerebral levels of serum MMP-2，MMP-9，blood lipid，CRP and IL-6 in patients with，atherosclerosis is an effective drug for the treatment of cerebral atherosclerosis.

simvastatin；cerebral atherosclerosis；MMP-2；MMP-9；blood lipid；CRP；IL-6

R96

A

1005－1678（2014）08－0159－03

福建省衛(wèi)生廳青年基金（2013-2-68）

胡曉雁，女，碩士，講師，研究方向：血脂與腦動(dòng)脈硬化，E-mail：huxiaoyande＠126.com。