鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合免疫球蛋白治療兒童格林-巴利綜合征的臨床療效及其機(jī)制研究

趙麗麗，丁顯春Δ，陳慧

（1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒三科，河南南陽(yáng)473009，2.中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510275）

鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合免疫球蛋白治療兒童格林-巴利綜合征的臨床療效及其機(jī)制研究

趙麗麗1，丁顯春1Δ，陳慧2

（1.南陽(yáng)市中心醫(yī)院兒三科，河南南陽(yáng)473009，2.中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510275）

目的探討鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（mouse nerve growth factor，mNGF）聯(lián)合免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）治療兒童格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的臨床療效及其機(jī)制。方法將70例GBS患兒按照奇偶數(shù)字法隨機(jī)地均分為對(duì)照組與觀察組，各35例。對(duì)照組僅采用IVIG治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合mNGF治療。比較2組臨床療效、治療前后上下肢肌力評(píng)分、臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間、治療前后肢體功能Hughes評(píng)分、治療前后血清白介素12（interleukin-12，IL-12）及白介素18（interleukin-18，IL-18）水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組臨床總有效率為94.29%，顯著高于對(duì)照組（74.29%）（P＜0.05）；2組治療后上、下肢肌力評(píng)分較治療前均顯著增大（P＜0.05），且觀察組治療后上、下肢肌力評(píng)分均顯著高于對(duì)照組治療后（P＜0.05）；觀察組呼吸肌麻痹、四肢肌力、肌張力、腱反射、感覺(jué)障礙及四肢疼痛恢復(fù)時(shí)間均顯著小于對(duì)照組（P＜0.05）；2組治療后肢體功能Hughes評(píng)分較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后Hughes評(píng)分顯著小于對(duì)照組治療后（P＜0.05）；2組治療后血清IL-12及IL-18水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后IL-12及IL-18水平均顯著低于對(duì)照組治療后（P＜0.05）；2組治療過(guò)程中均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論mNGF聯(lián)合IVIG治療兒童GBS的臨床療效顯著，其作用機(jī)制可能與降低患兒機(jī)體血清相關(guān)細(xì)胞因子（IL-12、IL-18）水平有關(guān)。

格林-巴利綜合征；鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子；免疫球蛋白；Hughes評(píng)分；機(jī)制

格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）主要是由體液免疫與細(xì)胞免疫二者共同介導(dǎo)的一種周圍神經(jīng)脫髓鞘疾?。?］。GBS臨床發(fā)病率約為（0.4～4.0）／10萬(wàn)，其死亡率約為8.6%［2］。GBS是兒童時(shí)期較為常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上一般為急性及亞急性起病，病理改變?yōu)橹車窠?jīng)炎性脫髓鞘，臨床主要表現(xiàn)為四肢對(duì)稱性及遲緩性癱瘓，病情發(fā)展十分迅速，嚴(yán)重者則會(huì)在很短時(shí)間內(nèi)對(duì)患兒的生命健康產(chǎn)生極大的威脅［3-4］。目前，臨床上對(duì)該病的臨床發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，臨床治療尚無(wú)一種特性藥物［5］。本研究主要采用mNGF聯(lián)合IVIG治療兒童GBS，取得了較為顯著的臨床效果。通過(guò)對(duì)比治療前后患兒血清IL-12及IL-18水平變化情況，來(lái)探討mNGF聯(lián)合IVIG治療兒童GBS的機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年11月～2014年5月入住南陽(yáng)市中心醫(yī)院的70例兒童GBS患者的臨床資料，均符合中華審計(jì)精神科雜志編委會(huì)制定的關(guān)于GBS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，均屬于急性或者亞急性起病，且出現(xiàn)四肢對(duì)稱性、遲緩性癱瘓，腱反射消失或者減小。將患兒分為對(duì)照組與觀察組，各為35例。對(duì)照組：男性22例，女性13例；年齡2～12歲，平均（7.70±1.22）歲；呼吸道感染13例，腸道感染11例，疫苗接種7例，無(wú)明顯感染史者4例；病程3～21d，平均（11.38±3.44）d；肌力評(píng)分（2.2～3.4）分，平均（2.82±1.63）分；輕型7例，中型18例，重型10例。觀察組：男性24例，女性11例；年齡2～13歲，平均（7.88± 1.34）歲；呼吸道感染12例，腸道感染12例，疫苗接種6例，無(wú)明顯感染史者5例；病程3～22 d，平均（11.59±3.56）d；肌力評(píng)分2.1～3.5分，平均（2.83±1.64）分；輕型8例，中型16例，重型11例。經(jīng)分析，2組患者在性別、年齡、感染情況、肌力評(píng)分、患者病情程度方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與本次研究。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 主要包括：①符合GBS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②急性或者亞急性起病，四肢對(duì)稱性、遲緩性癱瘓，可存在末梢型感覺(jué)障礙，且腦神經(jīng)受累；③腰穿腦脊液檢查符合蛋白細(xì)胞分離的特點(diǎn)；④肌電圖檢查顯示早期H波或者F波反射出現(xiàn)延遲，神經(jīng)傳導(dǎo)速度NCV顯著減小，遠(yuǎn)側(cè)潛伏期延長(zhǎng)等變化［6］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 主要包括：①不符合GBS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②急性發(fā)病2周以內(nèi)，病程中并未伴隨其他系統(tǒng)的急性炎癥；③無(wú)腫瘤及廣義風(fēng)濕疾病證據(jù)；④血沉水平在正常的范圍之內(nèi)，且無(wú)外傷與應(yīng)激反應(yīng)。存在上述任何一條情況，均應(yīng)排除［7］。

1.4 治療方法 2組患者均首先給予B族維生素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑以及對(duì)癥治療，對(duì)于呼吸肌麻痹的患兒，應(yīng)給予呼吸機(jī)輔助呼吸。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予0.4 g／（kg·d）的免疫球蛋白注射液（蘭州生物制品有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20043093號(hào)）靜脈滴注治療，連續(xù)注射5d；觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合20 mg／d的mNGF（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060051號(hào)）。10d為一個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.5 血清IL-12及IL-18水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA法）對(duì)IL-12及IL-18水平進(jìn)行檢測(cè)分析，嚴(yán)格根據(jù)試劑盒上的說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.6 療效評(píng)價(jià)方法

1.6.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照如下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床治療療效進(jìn)行判定［8］：①治愈：顱神經(jīng)麻痹、呼吸肌麻痹以及感覺(jué)異?；净謴?fù)正常，四肢肌力達(dá)到Ⅳ級(jí)或Ⅳ級(jí)以上；②顯著進(jìn)步：顱神經(jīng)麻痹、呼吸肌麻痹以及感覺(jué)異常明顯恢復(fù)，且四肢肌力達(dá)到Ⅲ級(jí)；③進(jìn)步：顱神經(jīng)麻痹、呼吸肌麻痹以及感覺(jué)異常出現(xiàn)一定地恢復(fù)，四肢肌力有一定的好轉(zhuǎn)；④無(wú)效：顱神經(jīng)麻痹、呼吸肌麻痹以及感覺(jué)異常均未見(jiàn)顯著好轉(zhuǎn)，病情有加重的趨勢(shì)。臨床總有效率（%）＝治愈率（%）＋顯著進(jìn)步率（%）＋進(jìn)步率（%）。

1.6.2 肌力評(píng)分方法 根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)將其分為6個(gè)級(jí)別，肌力0～Ⅴ級(jí)評(píng)分為0～5分，肌力介于2級(jí)中間為下一級(jí)加0.5分，偏向于上一級(jí)加0.75分，偏向于下一級(jí)加0.25分。于治療前及治療后1個(gè)月對(duì)其加以評(píng)定［9］。

1.6.3 肢體功能Hughes評(píng)分方法 于治療前及治療后1個(gè)月對(duì)其加以評(píng)定［10］。肢體功能Hughes評(píng)分量表：0分為正常；1分為輕微的癥狀或者體征；2分為可獨(dú)立行走5m遠(yuǎn)；3分為借助拐杖或者助行器支撐行走5m遠(yuǎn)；4分為只能躺在床上或者座椅上進(jìn)行一定的活動(dòng)；5分為需要輔助通氣治療；6分為死亡。

1.7 觀察指標(biāo) 比較2組臨床療效、治療前后上下肢肌力評(píng)分、臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間、治療前后肢體功能Hughes評(píng)分、治療前后IL-12及IL-18水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用“±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效對(duì)比 經(jīng)治療，觀察組治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無(wú)效例數(shù)分別為21例、8例、4例及2例，臨床總有效率為94.29%（33／35）；對(duì)照組治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無(wú)效例數(shù)分別為12、7、7及9例，臨床總有效率為74.29%（26／35）。觀察組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 2組治療總有效率比較（%）Table 1 Comparison of total effective in two treatment groups（%）

2.2 2組治療前后上、下肢肌力評(píng)分對(duì)比 2組治療后上、下肢肌力評(píng)分較治療前均顯著增大（P＜0.05），且觀察組治療后上、下肢肌力評(píng)分均顯著高于對(duì)照組治療后（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 2組治療前后上、下肢肌力評(píng)分比較（分）Tab.2 Comparison ofmuscle strength grade of upper and lower limbs before and after treatment in two groups（scores）

2.3 2組患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間對(duì)比 觀察組呼吸機(jī)麻痹、四肢肌力、肌張力、腱反射、感覺(jué)障礙及四肢疼痛恢復(fù)時(shí)間均顯著小于對(duì)照組（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 2組患者臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（天）Tab.3 Comparison of recovery time of clinical symptoms in two groups（d）

2.4 2組治療前后肢體功能Hughes評(píng)分對(duì)比 2組治療后肢體功能Hughes評(píng)分較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后Hughes評(píng)分顯著小于對(duì)照組治療后（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表4 2組治療前后肢體功能Hughes評(píng)分比較（分）Tab.4 Comparison of Hughes score of limbs function before and after treatment in two groups（scores）

2.5 2組治療前后血清IL-12及IL-18水平對(duì)比 2組治療后血清IL-12及IL-18水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后IL-12及IL-18水平均顯著低于對(duì)照組治療后（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

表5 2組治療前后血清IL-12及IL-18水平比較（pg／m L）Tab.5 Comparison of levels of IL-12 and IL-18 before and after treatment in two groups（pg／mL）

2.6 不良反應(yīng) 2組患者治療過(guò)程中均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能以及心電圖均未見(jiàn)任何異常改變。

3 討論

GBS屬于一種以周圍神經(jīng)損傷為主的自身免疫性疾病。自從脊髓灰質(zhì)炎在我國(guó)消失以后，已經(jīng)成為引起急性遲緩性麻痹的一種最為常見(jiàn)的誘導(dǎo)因素［11］。臨床關(guān)于GBS的研究結(jié)果顯示：雖然絕大多數(shù)患者預(yù)后比較理想，然而仍然有1／3以上的患兒需要行機(jī)械輔助通氣治療，且處于急性期的患兒，病死率相當(dāng)高，而且約為1／5的住院患兒會(huì)遺留長(zhǎng)時(shí)間的肢體功能殘廢［12］。研究認(rèn)為，這可能與GBS的疾病類型及周圍神經(jīng)損傷程度大小存在一定的關(guān)系，也可能與缺乏有效藥物治療相關(guān)。當(dāng)前，對(duì)GBS尚無(wú)療效確切的治療途徑，大多數(shù)以免疫調(diào)節(jié)治療為主要措施。本研究主要采用IVIG聯(lián)合mNGF對(duì)兒童GBS進(jìn)行治療，取得了非常理想的臨床效果，而且還可以有效改善患兒的愈合情況。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）早在1953年就被發(fā)現(xiàn)，是人體神經(jīng)系統(tǒng)最為重要的一種生物活性分子，具有神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子以及神經(jīng)軸突生長(zhǎng)因子兩個(gè)方面的作用。相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道稱，NGF能夠使得己烷中毒患者受損的周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)以及感覺(jué)傳導(dǎo)速度恢復(fù)至正常水平［13］。在外周神經(jīng)，NGF與神經(jīng)突觸末端受體結(jié)合而被攝取，經(jīng)逆行運(yùn)輸至胞體而發(fā)揮應(yīng)有的作用，其在促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分裂增殖、形成突觸網(wǎng)絡(luò)以及誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)三個(gè)階段中扮演著非常重要的角色。此外，NGF可以很好地對(duì)效應(yīng)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，而且還能夠促進(jìn)再生纖維的生長(zhǎng)，且能夠很好地誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)，可有效地促使軸索及髓鞘再生。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，這與相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道結(jié)果一致［14］。研究認(rèn)為，觀察組治療療效主要是通過(guò)改善肌力、臨床癥狀及肢體功能而獲得的。

根據(jù)分子模擬學(xué)說(shuō)，GBS主要是由于感染及其他不明原因而引起的機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)周圍神經(jīng)的免疫耐受的損壞，T細(xì)胞活化為自身免疫應(yīng)答細(xì)胞，從而釋放出大量的促炎因子對(duì)周圍神經(jīng)的脫髓鞘炎癥損傷起到誘導(dǎo)作用［15］。促炎因子與抑炎因子表達(dá)水平的失衡，從而引發(fā)了病癥病理性改變。在Th1細(xì)胞的活化過(guò)程中，IL-12發(fā)揮著十分重要的作用，而IL-18則發(fā)揮了強(qiáng)大的協(xié)同增強(qiáng)作用。免疫球蛋白是當(dāng)前臨床上一致認(rèn)可的可有效治療GBS的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，目前的研究認(rèn)為，免疫球蛋白可能具有中和補(bǔ)體、拮抗特異性抗體以及競(jìng)爭(zhēng)性封閉細(xì)胞因子等方面的作用。本研究結(jié)果顯示：兩組治療后血清IL-12及IL-18水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組治療后IL-12及IL-18水平均顯著低于對(duì)照組治療后（P＜0.05），此結(jié)果提示，IVIG聯(lián)合mNGF可能通過(guò)下調(diào)GBS患者血清中的IL-12及IL-18水平來(lái)發(fā)揮其療效。

綜上所述，mNGF聯(lián)合IVIG治療兒童GBS的臨床療效顯著，其作用機(jī)制可能與降低患兒機(jī)體血清相關(guān)細(xì)胞因子（IL-12、IL-18）水平有關(guān)。

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（編校：譚玲，秦小英）

Research on clinical effect and mechanism ofmouse nerve grow th factor combined w ith immune globulin in treatment of children w ith Guillain-Barre syndrome

ZHAO Li-li1，DING Xian-chun1Δ，CHEN Hui2

（1.Third Department of Pediatrics，Nanyang Central Hospital，Nanyang 473009，China；2.College of Clinical Medicine，Zhongshan University，Guangzhou 510275，China）

ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and mechanism of nerve growth factor（mNGF）combined with immune globulin（IVIG）in treatment of children with Guillain-Barre syndrome（GBS）.MethodsAccording to parity digital method，70 cases of GBS patients were randomly divided into control group and observation group，35 cases in each group.The control group only took IVIG treatment，and the observation group based on the treatmentof controlgroup tookmNGF treatment.Two groupswere compared from differentaspects，including clinicalefficacy，muscle strength grade of upper and lower limbs before and after treatment，recovery time of clinical symptoms，Hughes score before and after treatment，limbs function before and after treatment，the levels of interleukin 12（IL-12）and interleukin 18（IL-18），and incidence of the adverse reaction.ResultsThe total clinical effective rate of the observation group was 94.29%，and was significantly higher than that of the control group（74.29%）（P＜0.05）；after treatment，muscle strength grades of upper and lower limbs in two groups significantly increased（P＜0.05），and muscle strength grade of upper and lower limbs in observation group was significantly higher than that of control group（P＜0.05）；in observation group，recovery time of respiratory muscle paralysis，muscle strength of limbs，muscle tension，tendon reflexes，sensory disturbance and pain in the limbswas significantly less than thatof the control group（P＜0.05）；after treatment，Hughes score of limbs function in two groups significantly decreased（P＜0.05），and Hughes score of limbs in observation group was significantly lower than that of control group（P＜0.05）；after treatment，the serum IL-12 and IL-18 levels significantly decreased（P＜0.05），and serum IL-12 and IL-18 levels of observation group were significantly lower than that of control group（P＜0.05）；None adverse reactions occurred in two groups in the course of treatment.Conclusion the curative effect ofmNGF combined with IVIG in the treatment ofchildren with GBS is significant，and itsmechanism may be related to the decrease of serum cytokines（IL-12，IL-18）level.

Guillain-Barre syndrome；mouse nerve growth factor；immunoglobulin；Hughes score；mechanism

R745.43

A

1005－1678（2014）08－0133－04

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20090171120075）

趙麗麗，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒科臨床，E-mail：qch1821460210＠163.com；丁顯春，通信作者，男，學(xué)士，主任醫(yī)師，研究方向：兒科臨床，E-mail：dxc13937735378＠163.com。