雷替曲塞對直腸癌患者血清IGF-Ⅱ和TGF-α水平變化的影響研究

陳乃金，蘇咸玉，郭慶合

（1.山東省淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院普外科，山東淄博255120；2.山東省淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院化驗室，山東淄博255120；3.河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗系，河南新鄉(xiāng)453100）

雷替曲塞對直腸癌患者血清IGF-Ⅱ和TGF-α水平變化的影響研究

陳乃金1，蘇咸玉2，郭慶合3

（1.山東省淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院普外科，山東淄博255120；2.山東省淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院化驗室，山東淄博255120；3.河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗系，河南新鄉(xiāng)453100）

目的研究雷替曲塞對直腸癌患者血清胰島素生長因子Ⅱ（lnsulin like growth factor II，IGF-Ⅱ）和轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factorα，TGF-α）水平的影響。方法選取山東省淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院收治的直腸癌患者80例，隨機(jī)分為2組，其中對照組40例，予380mg／m25-氟尿嘧啶（5-FU）靜脈滴注，實驗組40例，予3mg／m2雷替曲塞靜脈滴注，2組患者每3周重復(fù)給藥一次，每次屬于1個治療周期，共治療3個周期；2組患者均進(jìn)行常規(guī)預(yù)防嘔吐、抗感染、提高免疫力對癥處理。治療前后分別觀察2組患者血清IGF-Ⅱ水平、TGF-α水平以及臨床療效，并進(jìn)行比較。結(jié)果治療后2組患者病情均有所改善，實驗組有效率（90%）較對照組（67.5%）顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1個月時，2組患者血清中IGF-Ⅱ水平均有所改善，實驗組與對照組比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月時，2組患者血清中IGF-Ⅱ水平較治療后1個月均有所升高，實驗組與對照組比較升高的程度小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1個月時，2組患者血清中TGF-α水平均有所改善，實驗組與對照組比較水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月時，2組患者血清中TGF-α水平較治療后1個月均有所升高，實驗組與對照組比較升高程度小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論雷替曲塞能夠有效降低直腸癌患者血清中IGF-Ⅱ和TGF-α水平，抑制腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移，具有良好的臨床療效。

直腸癌；雷替曲塞；IGF-Ⅱ；TGF-α

直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，發(fā)生部位在齒狀線和直腸乙狀結(jié)腸交界處之間［1］。本病早期多無明顯的臨床癥狀，腫瘤生長到一定程度出現(xiàn)排便習(xí)慣改變、里急后重、便秘或者腹瀉，血便、膿血便等癥狀，晚期可出現(xiàn)排便梗阻甚至惡液質(zhì)，腫瘤還可以侵犯周圍器官，尿路刺激癥狀、會陰部疼痛等不同表現(xiàn)［2］。流行病學(xué)研究顯示［3］，本病多發(fā)于45歲左右的中年人，并且有向年輕化發(fā)展的趨勢，據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，我國直腸癌患者的發(fā)病率從2005年開始以每年3.9%的速度遞增，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界2%的平均增速水平，并有逐年上升趨勢。隨著醫(yī)療器械的發(fā)展，本病人們更加重視疾病防治及預(yù)后，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采取根治性手術(shù)、姑息性手術(shù)等療法［4］，但因直腸解剖位置特殊，容易出現(xiàn)肛門功能性損傷，并發(fā)癥較多，復(fù)發(fā)率也較高，特別是疾病晚期。研究發(fā)現(xiàn)［5］，雷替曲塞等化學(xué)療法能夠顯著降低直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，能夠最大限度的保留肛門功能，延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。但目前對于其作用機(jī)制的研究較少，有報道顯示腫瘤的發(fā)生發(fā)展與IGF-Ⅱ、TGF-α關(guān)系密切［6］，為此，筆者做了有關(guān)研究。通過觀察應(yīng)用雷替曲塞后直腸癌患者血清IGF-Ⅱ和TGF-α水平的變化，來探究雷替曲塞對直腸癌的治療效果及作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月～2014年1月淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院以直腸癌為診斷而收入院患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為實驗組和對照組。實驗組40例，其中男23例，女17例，平均年齡（46.3±6.9）歲；對照組40例，其中男26例，女14例，平均年齡（47.2±7.1）歲。2組患者的一般資料相仿，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊咦栽竻⑴c本實驗，并簽署知情同意書。方案獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)并全過程跟蹤。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)電子結(jié)腸鏡以及病理診斷為晚期直腸癌患者；KPS評分［7］在60分以上；未經(jīng)過放療、化療、手術(shù)治療的患者；預(yù)計生存期在半年以上。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 直腸癌組近期經(jīng)過放療、化療；患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；嚴(yán)重肝、腎功能異常；合并其他器官惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；由于各種原因不能完成研究的患者。

1.4 治療方法 參照臨床用藥指南［8］，實驗組給予3mg／m2雷替曲塞，用250mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，每3周重復(fù)給藥一次，每次屬于1個治療周期，共治療3個周期；對照組給予380mg／m25-氟尿嘧啶（5-Fu），用250mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，每3周重復(fù)給藥一次，每次屬于1個治療周期，共治療3個周期；2組患者均進(jìn)行常規(guī)預(yù)防嘔吐、抗感染、提高免疫力對癥處理。治療前后分別觀察2組患者血清IGF-Ⅱ水平、TGF-α水平以及臨床療效，并進(jìn)行比較。注意事項：用藥期間，禁食生冷辛辣等刺激性食物，戒煙酒，保持患者情緒穩(wěn)定。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.5.1 臨床療效測定：依照WHO療效評定標(biāo)準(zhǔn)［9］，于3個治療周期后，分別記錄各組臨床療效，癥狀完全緩解（CR）：所有已知病灶消失并保持最少4周；癥狀部分緩解（PR）：腫瘤最大單徑之和減少30%；病情穩(wěn)定（SD）：所有其他病灶；病情惡化（PD）4個級別的患者例數(shù)，并計算總有效率＝PR%＋CR%＋SD%。

1.5.2 IGF-Ⅱ、TGF-α水平測定 分別于治療前、治療后1個月和治療后6個月采集患者的靜脈血，血量為5mL；分離后取血清，置于冰箱內(nèi)－20℃保存；實驗前將血清恢復(fù)至4℃，將離心機(jī)轉(zhuǎn)率設(shè)為3000 r／min，離心10min；取上清液，采用放射免疫分析法，測定血清中IGF-Ⅱ、TGF-α水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行實驗數(shù)據(jù)分析，正態(tài)計量數(shù)據(jù)用“±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后2組患者病情均有所改善，與對照組比較，實驗組有效率明顯較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 2組患者臨床療效比較情況Tab.1 Comparison of the clinical efficacy in two groups

2.2 治療前后2組患者血清中IGF-Ⅱ水平比較 治療后1個月，2組患者血清中IGF-Ⅱ水平均有所改善，實驗組（106.31± 20.38）ng／mL與對照組（130.97±22.45）ng／mL比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月時，2組患者血清中IGF-Ⅱ水平較治療后1個月均有所升高，實驗組（128.92± 26.17）ng／mL與對照組（146.12±23.69）ng／mL比較升高的程度小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 治療前后2組患者血清中IGF-Ⅱ水平比較情況（ng／mL）Tab.2 Comparison of IGF-Ⅱlevels before and after treatment in two groups（ng／m L）

2.3 治療前后2組患者血清中TGF-α水平比較 治療后1個月時，2組患者血清中TGF-α水平均有所改善，實驗組（9.11± 2.26）ng／mL與對照組（10.21±3.04）ng／mL比較水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月時，2組患者血清中TGF-α水平較治療后1個月均有所升高，實驗組（10.72± 2.53）ng／mL與對照組（11.97±2.48）ng／mL比較升高程度小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 治療前后2組患者血清中TGF-α水平比較情況（ng／mL）Tab.3 Comparison of TGF-αlevels before and after treatment in two groups（ng／mL）

3 討論

直腸癌的發(fā)生多與長期過量攝入動物脂肪和蛋白質(zhì)及纖維素攝入不足等因素有關(guān)，其日益增高的發(fā)病率離不開當(dāng)今社會環(huán)境及飲食習(xí)慣的改變［10］。目前，直腸癌的主要治療手段是手術(shù)，對于早期患者損傷較小，且能保留肛門功能，治愈率高，效果較為理想，而對于晚期患者療效甚微，化學(xué)療法在這方面更有效果［11］。雷替曲塞［12］是一種新型的抗腫瘤藥物，屬于喹唑啉葉酸鹽類似物，能夠在體內(nèi)代謝成聚谷氨酸，抑制胸腺合成酶，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，這一作用與氟尿嘧啶相似。研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞還能夠影響直腸癌患者體內(nèi)IGF-Ⅱ和TGF-α水平，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展［13］。IGF-Ⅱ是一種單鏈多肽，與胰島素具有相似的結(jié)構(gòu)，可以與IGF-Ⅱ受體結(jié)合，通過抑制細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)來阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，同時促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的過程，對腫瘤細(xì)胞的增殖與分化產(chǎn)生積極作用［14］；TGF-α屬于表皮生長因子（ECG）家族［15］，因與ECG結(jié)構(gòu)相似，可以發(fā)揮與ECG相近的作用，激活原癌基因、轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞膜的信號傳導(dǎo)，參與癌細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)腫物浸潤、轉(zhuǎn)移。有報道指出［16］，消化道腫瘤發(fā)生時，IGF-Ⅱ和TGF-α的增高最為明顯。

研究結(jié)果顯示，治療后2組患者病情均有所改善，實驗組有效率（90%）較對照組（67.5%）顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示在直腸癌的治療中，雷替曲塞的效果與5-Fu相比較顯著；治療后1個月時，2組患者血清中IGF-Ⅱ水平均有所改善，實驗組（106.31±20.38）ng／mL與對照組（130.97± 22.45）ng／mL比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月時，2組患者血清中IGF-Ⅱ水平較治療后1個月均有所升高，實驗組（128.92±26.17）ng／mL與對照組（146.12± 23.69）ng／mL比較升高的程度小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示雷替曲塞能夠有效的降低直腸癌患者IGF-Ⅱ的含量，抑制腫瘤細(xì)胞增生分化，且作用時間較長；治療后1個月時，2組患者血清中TGF-α水平均有所改善，實驗組（9.11±2.26）ng／mL與對照組（10.21±3.04）ng／mL比較水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個月時，2組患者血清中TGF-α水平較治療后1個月均有所升高，實驗組（10.72±2.53）ng／mL與對照組（11.97±2.48）ng／mL比較升高程度小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示雷替曲塞可以使直腸癌患者TGF-α含量減少，防止腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移。

總之，雷替曲塞能夠有效降低直腸癌患者血清中IGF-Ⅱ和TGF-α水平，抑制腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移，具有良好的臨床療效。

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（編校：譚玲）

Effect of raltitrexed on change of serum IGF-II and TGF-αlevel of patients w ith rectal cancer

CHEN Nai-jin1，SU Xian-yu2，GUO Qing-he3

（1.Department of General Surgery，Center Hospital of Zibomining Group Ltd of Shandong province，Zibo 255120，China；2.Department of Chemical Laboratory，Center Hospital of Zibomining Group Ltd of Shandong province，Zibo 255120，China；3.Department of Laboratory Medicine，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College of Henan，Xinxiang 453100，China）

ObjectiveTo study the effects of raltitrexed on change of serum IGF-IIand TGF-αlevel of patientswith rectal cancer.Methods80 patients with rectal cancer treated in our hospital were random ly divided into two groups，40 cases in control group，treated with 380 mg／m25-fluorouracil（5-FU）intravenous infusion，40 cases in experimental group，treated with 3mg／m2raltitrexed intravenous drip，they were administered once every 3 weeks，each time was a course of treatment，they were

3 courses of treatment；two groups of patientswere given routine prevention of vomiting，anti infection，improvement of immunity treatment.Serum IGF-c levels，TGF-levels and clinical effect were observed before and after the treatment，and compared.ResultsAfter treatment，two groups of patientswere improved，the experimental group was significantly higher（90%）than the control group（67.5%），the difference was statistically significant（P＜0.05）；1 months after the treatment，the levels of IGF-IIwere improved，experimental group decreased significantly compared with the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；6 months after treatment，serum IGF-Ⅱlevels in two groups of patients were higher than 1 months，experimental group increased less than the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；1 months after treatment，the level of TGF-αin the serum of two groups of patientswere improved，experimental group decreased significantly compared with control group，the differencewas statistically significant（P＜0.05）；6month after treatment，TGF-αlevel in two groups of patients increased compared with 1 months，experimental group increased less than the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Raltitrexed could effectively reduce the serum IGF-IIand TGF-αlevels of patientswith rectal cancer，inhibit tumor growth，invasion，metastasis，has good curative effect.

rectal cancer；raltitrexed；IGF-Ⅱ；TGF-α

R735

A

1005－1678（2014）08－0130－04

河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點項目（13A320863）

陳乃金，男，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸病，E-mail：drchennaijin＠126.com。