肝癌患者精確放療后HBV病毒再激活的危險因素分析

姚 暉 龔金蘭 李 莉 王 蕓

近年來，臨床上肝癌的發(fā)病率居高不下，已經(jīng)被認定為常見的腫瘤疾病之一[1]，尤其是原發(fā)性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)患者，往往伴有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染，且化療后HBV病毒容易再激活，這進一步加重了對患者肝功能的損傷[2]。隨著調(diào)強放療及三維適形放療的逐漸推廣，放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的發(fā)生率有所下降，但關(guān)于該類患者進行精確放療后發(fā)生HBV病毒再激活的具體影響因素的研究，臨床上報道較少。我們亦針對此問題，對我院收治的70例肝癌患者的臨床診斷資料進行回顧性分析，旨在為肝癌臨床的相關(guān)診斷與治療提供更多參考依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2006年3月至2013年3月期間收治的70例肝癌患者作為本次研究的對象，經(jīng)B超檢查、血清甲胎蛋白測定及腹部CT診斷或病理學檢查后，均確診為原發(fā)性肝癌，且符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的相關(guān)標準[3]，其中男性39例，女性31例，年齡20～82歲，平均年齡為(51.21±11.42)歲；HBeAg陽性30例，陰性40例。納入標準：①擁有完整的病例記錄，且對本研究知情同意；②HBsAg陽性，且腎功能良好；③肝硬化Child-Pugh分級為A級或B級；④不耐受或不同意手術(shù)治療，且預計生存期>6個月；⑤卡氏評分>70分。排除標準：①因合并嚴重內(nèi)科疾病而難以完成放療者；②有肝臟放療史、6個月內(nèi)進行抗病毒治療及3個月內(nèi)進行化療者；③基線血清HBV DNA水平大于107拷貝/ml；④患有丙型肝炎者；⑤無法確認影像學資料中的腫瘤邊界；⑥發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移者。

1.2 方法

70例患者均進行調(diào)強放療或三維適形放療，總療程為5～7周，放療前、中、后均進行護肝治療。放療前專人檢測對所有患者進行肝功能(1次/4周)、甲胎蛋白(1次/4周)、腎功能(1次/4周)、HBV標志物(1次/4周)、基線血常規(guī)(1次/周)、血清HBV-DNA(1次/4周)等檢測，其中，血清HBV-DNA的檢測采用全自動熒光定量PCR儀進行檢測。HBV再激活定義標準：同基線水平相比，血清HBV DNA水平增加不低于10倍或絕對值達到1.0×109拷貝/ml，且排除其他感染[4]。

1.3 指標觀察

對所有患者放療后的相關(guān)指標進行觀察與記錄，隨訪至2013年9月。按照可能影響放療后HBV病毒再激活發(fā)生的一些影響因素，觀察與記錄以下指標[5]：患者的年齡、性別、HBV狀況、Child-Pugh分級、有無門脈癌栓、TNM分期、HBV DNA水平、甲胎蛋白水平、腫瘤大小及放療劑量等因素。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 影響HBV病毒再激活的計量資料單因素分析

在對各影響因素的計量資料進行Logistic單因素分析后，放療劑量與HBV病毒再激活的發(fā)生顯著相關(guān)(P均<0.05)，而與甲胎蛋白水平、腫瘤大小及年齡等因素無關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 影響HBV病毒再激活的計量資料單因素分析

2.2 HBV再激活發(fā)生情況及其危險因素計數(shù)資料單因素分析

隨訪20周后，HBV病毒再激活發(fā)生率為25.71%。對HBV再激活的各影響因素的計數(shù)資料進行Logistic單因素分析發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平與HBV病毒再激活的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.05)，而與性別、HBV狀況、Child-Pugh分級、有無門脈癌栓、TNM分期等因素無關(guān)(P>0.05)，見表2。

表2 HBV再激活發(fā)生情況及其危險因素計數(shù)資料單因素分析/例

2.3 多因素分析結(jié)果

經(jīng)多因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA水平是HBV病毒再激活的獨立危險因素(P<0.05)，而放療劑量則對HBV病毒再激活的影響不顯著(P>0.05)，見表3。

表3 多因素分析結(jié)果

3 討論

近年來，較多研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者進行精確放射治療后往往容易產(chǎn)生放射性肝病，在一定程度上影響了放射治療的效果[6]。非典型放射性肝病產(chǎn)生的癥狀與HBV再激活相關(guān)肝炎的癥狀十分相似，但HBV再激活與放射性肝病的產(chǎn)生機制存在較大的差異性[7]，如何有效鑒別非典型放射性肝病與HBV再激活相關(guān)肝炎是臨床面臨的難題之一，因此加強放療后HBV病毒再激活的相關(guān)危險因素研究，具有十分重要的臨床意義。有研究指出，進行細胞毒性藥物治療的實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等患者以及進行免疫抑制治療的骨髓移植患者，均有可能發(fā)生HBV病毒的再激活事件。此外，亦有報道指出，接受肝動脈介入栓塞治療后的肝癌患者出現(xiàn)HBV病毒的再激活，而對于接受調(diào)強放療以及三維適形放療等精確放療的肝癌患者，關(guān)于治療后是否會發(fā)生HBV病毒的再激活及其影響機制情況，這在臨床上的報道仍然較少，因此探討HBV病毒再激活發(fā)生的危險因素，有利于改善肝癌患者放療后的預后情況。

放射治療后HBV病毒的再激活的相關(guān)機制尚不明確，且有報道進行單因素分析后，仍無法發(fā)現(xiàn)HBV再激活發(fā)生的危險因素[8]。但亦有研究指出白細胞介素-6產(chǎn)生的旁觀者效應(yīng)以及基線血清HBV DNA水平是影響HBV病毒再激活的因素。而在本研究中，通過對肝癌患者精確放療后的定期監(jiān)測與相關(guān)指標的單因素分析后發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平、放療劑量等因素與HBV病毒再激活的發(fā)生顯著相關(guān)，而與性別、HBV狀況、Child-Pugh分級、有無門脈癌栓、TNM分期、甲胎蛋白水平、腫瘤大小及年齡等因素無關(guān)，在進行多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)，僅有HBV DNA水平是HBV病毒再激活的獨立危險因素，這與黃偉等[9]的報道結(jié)果相符。提示對肝癌患者放療前后進行HBV DNA水平的監(jiān)測，有利于早期預防HBV再激活的發(fā)生，而對于已經(jīng)發(fā)生HBV再激活的患者，往往需要進行抗病毒治療，且治療后的預后情況并不理想。這進一步證實了對該類患者進行HBV DNA水平的監(jiān)測具有重要臨床意義。

HBV再激活的定義標準不同，且各檢測方法的敏感程度存在差異性，同時患者疾病的差異，因此不同研究報道的HBV病毒再激活的發(fā)生率具有差異性。本研究中，隨訪20周后，HBV病毒再激活發(fā)生率為25.71%，略高于相關(guān)研究[10]的報道結(jié)果，可能是由于監(jiān)測密度及檢測方法的敏感度等的差異而導致的。本研究中，鑒于實驗室的實際情況及患者的承受能力，對該類患者的肝功能、甲胎蛋白、腎功能、HBV標志物、基線血常規(guī)等指標的檢測頻率均為1次/4周，因此有可能導致再激活發(fā)生率的誤差，再加上本研究選取的對象均為原發(fā)性肝癌患者，HBV再激活的發(fā)生是否與肝癌的種類有關(guān)，仍有待進一步取證分析。

綜上所述，肝癌患者精確放療后存在較高的HBV再激活風險，與基線血清HBV DNA水平有密切關(guān)系。精確放療前后應(yīng)進一步減少與控制各類影響因素，將有利于控制該類患者HBV病毒再激活的發(fā)生，值得臨床進一步研究。

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