口服雙環(huán)醇對奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療胃癌患者引起肝損傷的防治研究

楊錠洪 孟凡軍 林長裕

目前對胃癌的治療常常采取全身化療，有效治療胃癌的前提是足量用藥[1]，但化療藥物的副作用也不容小視，其常常導(dǎo)致肝功能損害以致化療間歇時間延長甚至停止[2]，影響了化療藥物的療效。雙環(huán)醇片具有很好的護(hù)肝作用，理論上，口服雙環(huán)醇片可以改善化療藥物導(dǎo)致的肝損害，從而保證化療按期足量進(jìn)行[3]。本院應(yīng)用口服雙環(huán)醇片治療58例應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療胃癌致肝損害的患者，以了解口服雙環(huán)醇對抗腫瘤化療藥物所致肝損害的治療和預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～75歲，經(jīng)手術(shù)切除或組織活檢病理確診的胃癌患者，包括局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移者，非根治性手術(shù)后、根治性切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)者。患者Kamofsky評分>60分，重要器官功能正常，預(yù)計生存期>3個月，所有患者均簽署知情同意書。患者在應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療胃癌后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST升高，肝功能下降。

選擇2010年3月-2013年11月本科收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的58例應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療后出現(xiàn)藥物性肝損害的胃癌患者，其中男性34例，女性24例，平均年齡(54.40±16.88)歲。臨床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期10例，Ⅲ期20例，Ⅳ期20例。

1.2 治療方法

化療方法：奧沙利鉑100 mg/m2，加入5%葡萄糖250 ml靜脈注射，第1天，卡培他濱每天2 000 mg/m2，分早晚2次餐后口服，連續(xù)服用14天，停藥7天。

應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱出現(xiàn)肝損害后，口服雙環(huán)醇片50 mg，每日3次，每3天比較雙環(huán)醇治療后肝功能變化。經(jīng)治療后肝AST、ALT指標(biāo)恢復(fù)正常后再依原化療方案和劑量化療1個周期，同時聯(lián)合服用雙環(huán)醇片，持續(xù)1個周期。以自身單獨化療為對照，比較單純化學(xué)治療和雙環(huán)醇片聯(lián)合應(yīng)用對肝功能的影響。

1.3 療效判斷

所有患者在化療前后均排除腫瘤肝轉(zhuǎn)移及其他活動性肝炎所致肝損害。藥源性肝功能損害程度按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)確定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

將本組研究涉及數(shù)字錄入SPSS 13.0行數(shù)據(jù)分析，治療前后肝功能指標(biāo)的比較行t檢驗，如結(jié)果提示P<0.05，為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙環(huán)醇片對藥源性肝損害的治療作用

口服雙環(huán)醇片后患者肝功能指標(biāo)ALT、AST明顯下降(t=10.076、4.043，P<0.001)，在中位時間9天恢復(fù)正常，但膽紅素指標(biāo)TBiL無顯著差異(t=0.641，P=0.523)。見表1。

表1 雙環(huán)醇治療前后肝生化指標(biāo)的比較

2.2 雙環(huán)醇對奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案所致肝損傷的預(yù)防作用

應(yīng)用雙環(huán)醇片治療后肝功能的生化指標(biāo)可以基本恢復(fù)到正常。聯(lián)合應(yīng)用雙環(huán)醇片可以預(yù)防化療藥物導(dǎo)致的藥源性肝損害，化療前后的ALT、AST的差值顯著變小，與單純化療相比有顯著差異(t=6.423、2.960，P<0.05)，但TBiL則無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 單純化療和應(yīng)用雙環(huán)醇片預(yù)防化療組治療前后肝生化指標(biāo)及其差值變化的比較

3 討論

胃癌是化療敏感的消化系統(tǒng)腫瘤[4]，奧沙利鉑和卡培他濱是目前用于治療胃癌的常用藥物，兩者的聯(lián)合用藥可以有效地殺傷腫瘤細(xì)胞和提高患者的生存期；但在殺傷的同時，其對正常組織細(xì)胞的毒副作用及免疫抑制作用也不容小視[5]。肝損害即為化療過程中常見的不良反應(yīng)，其可能的機制有：①奧沙利鉑和卡培他濱的中間代謝產(chǎn)物對肝臟有直接毒性作用[6]。②機體對奧沙利鉑和卡培他濱有變態(tài)反應(yīng)[7]。以上機制均可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜破裂[8]，肝細(xì)胞壞死，自由基生成增多，造成非酒精性脂肪肝和肝竇損傷[9]。此外，肝細(xì)胞損傷時，血清氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、AST升高，隨著毒副作用的加重，可以發(fā)生膽汁淤積、脂肪浸潤、壞死，表現(xiàn)為不同形式的肝功能障礙?；熕幬锼斐傻乃幵葱愿螕p害具有損害程度正相關(guān)于用藥劑量、潛伏期短的特點，若能及時進(jìn)行保肝治療，則一般不會影響胃癌的化療，否則會導(dǎo)致肝損害進(jìn)一步加重，造成化療間歇期延長，甚至停止化療，影響了胃癌的治療。

雙環(huán)醇為我國人工合成的一種抗慢性乙型肝炎病毒的新藥，具有降低ALT、AST的作用，安全方便。雙環(huán)醇的基礎(chǔ)藥理學(xué)研究表明[10]，其可清除自由基、保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體、減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而起到護(hù)肝作用。Massart通過對雙環(huán)醇激活相關(guān)基因的分析[11]，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雙環(huán)醇后，細(xì)胞生長及維持細(xì)胞膜穩(wěn)定、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)再生的相關(guān)基因表達(dá)增加，與細(xì)胞周期、能量代謝、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因表達(dá)下降。這些基因的共同作用均提示了雙環(huán)醇可以維持細(xì)胞穩(wěn)定，在提高機體免疫力和抗腫瘤形成方面可能有一定作用[12]。Ⅰ～Ⅳ期的臨床試驗結(jié)果也顯示雙環(huán)醇具有安全性好、保肝降酶的作用特點。

本研究表明口服雙環(huán)醇150 mg/d可以有效改善因奧沙利鉑和卡培他濱引起的藥源性肝損害。患者在出現(xiàn)肝損害后服用雙環(huán)醇片，其肝功能ALT、AST指標(biāo)顯著降低，在開始服用雙環(huán)醇后約9天恢復(fù)正常肝功能，但TBiL在服用后無顯著變化，可能與化療后TBiL亦無明顯變化有關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，若在化療同時口服雙環(huán)醇片可預(yù)防奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案的肝損害。聯(lián)合治療后的ALT、AST差值明顯減少，與單純使用化療藥物組相比有顯著差異，提示我們雙環(huán)醇片可以使肝功能損害的發(fā)生率大大降低。雙環(huán)醇片可以減輕患者肝功能的損害程度，從而保證化療按時且足量進(jìn)行，保證了患者的化療效果，值得推廣應(yīng)用。

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