乳腺癌影像學檢查分類與其生物學指標的相關性研究

熊 文 徐 時 吳東進 吳澤明 唐 波

本文對乳腺癌的影像學分級、形態(tài)學分級與免疫病理進行對照研究，探討其內在聯(lián)系，對乳腺癌的生物學行為和預后進行評估。

1 材料與方法

1.1 病例資料

從2010年1月至2010年6月，收集臨床病理資料齊全、術前影像學檢查資料完整的乳腺癌病例63例，均為女性，年齡31～81歲(中位年齡54.3歲)行全視野數(shù)字化X線攝影檢查、B超、MRI檢查，乳腺癌術后標本進行ER、PR、HER-2及組織學分級的檢測。

1.2 儀器和方法

超聲檢查：應用美國GE Healthcare LOGIQ9彩色超聲診斷儀，探頭頻率為7.0～12.5 MHz，對雙側乳腺分別進行各個象限的放射狀掃描，記錄腫塊的部位、數(shù)目、大小、形狀、邊界、內部回聲、腫塊內部及周邊血流分布。

鉬靶X線檢查：應用意大利FLATBYM鉬靶X線機，對每位患者均行雙側或單側乳腺軸位及斜位攝片(斜位投射角度垂直于胸大肌外緣走行方向)，必要時將病灶局部加壓放大攝片。記錄腫塊的位置、數(shù)目、大小、邊界情況、密度、鈣化性質及其數(shù)目和分布。

MRI： 應用Philips A chieva3.0T 超導MRI掃描儀，患者俯臥于特制乳腺體架上，雙乳自然懸垂于體架洞穴內，用體部柔軟線圈或14 cm 表面線圈行雙側或單側乳房檢查，并行動態(tài)增強掃描。

1.3 BIRADS分類

參照美國放射學會制定的第4版乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)的分類標準[1]：0類：限時進一步的診斷評價 。1類：乳腺攝影顯示乳腺結構清楚而沒有病變顯示。2類：肯定的乳腺良性腫塊。3類：可能良性，建議在6個月后隨訪，惡性幾率小于2%。4A類：用來表述需要介入處理但惡性度較低的病變。4B類：包括中等擬似惡性的病變。4C類：病變表示中等稍強擬似惡性的病變 。5類：用來表述幾乎肯定是乳腺癌的病變。6類：是新增加的類型，用來描述已被活檢證實為乳腺癌但先前僅僅進行了有限的治療(如外科切除、放療、化療或乳腺切除術)的病例。

1.4 免疫組織化學法

采用免疫組化SP法，所用試劑購自福州邁新生物技術開發(fā)公司，按照說明書進行操作，用已知陽性標本切片和PBS分別作為好陽性和陰性對照。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。采用檢驗、方差分析和相關分析。

2 結果

2.1 病理檢查結果

乳腺癌病理類型：浸潤性導管癌37例(58.73%)，浸潤性小葉癌7例(11.11%)，導管原位癌6例(9.52%)，小葉原位癌5例(7.93%)，髓樣癌3例(5.76%)，黏液腺癌2例(3.17%)，特殊類型癌3例(4.76%)。組織學分級： Ⅰ期4例、Ⅱ期43例、Ⅲ期16例。

2.2 影像學檢查結果

63例乳腺癌患者均行B超、鉬靶及MRI檢查，其影像學分類，見表1。

表1 影像學分類(BIRADS)比較/例

ER、PR及HER-2表達與腫瘤大小相關性見表2。

表2 ER、PR及HER-2表達與腫瘤大小的相關性/例

注：T1為腫瘤直徑≤2 cm，T2為>2～≤5 cm，T3為>5 cm。

每個病例均行免疫標記物檢查，BIRADS分類與ER、PR及HER-2表達的相關性，見表3。BIRADS分類與乳腺癌組織學分級呈正相關性，見表4。

表3 BIRADS分類與免疫標記物的相關性/例

表4 BIRADS分類與乳腺癌組織學分級的相關性/例

BIRADS分類與乳腺癌腫瘤大小、組織學分級及免疫標記物表達的相關性，見表5。

表5 BIRADS分類與腫瘤大小、組織學分級及免疫標記物的相關性分析

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其早期治療后生存率高，影像學檢查在乳腺癌早期診斷中具有舉足輕重的作用[2]。其BIRADS分級越高，患乳腺癌的危險性越高或乳腺癌的惡性程度越高[3]。BIRADS分級與乳腺癌組織學分級、分子生物學指標之間相互之間可能存在復雜而密切的聯(lián)系，探究其表達及相互關系可更清楚地了解乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及生物學行為，對診斷、治療及預后預測有重要的臨床意義，同時可以為靶向藥物的個體化治療提供參考和療效預測[4]。

本組實驗中腫塊大小與組織分級、鉬靶分級呈正相關，B超、鉬靶、核磁共振影像學分類之間密切相關。鉬靶分類與組織分級顯著相關，其次是核磁共振，不同病理分級腫塊的B超的影像學表現(xiàn)是顯著不同的。超聲檢查對乳腺癌的診斷具有快捷、無創(chuàng)、無輻射、可重復性強的特點，但超聲成像的局限性是對檢查醫(yī)師素質的依賴性。此外，復查時難以獲得準確的對比圖像，對病灶的定性診斷往往不如典型的數(shù)字乳腺鉬靶X線準確，且對僅以惡性鈣化灶為唯一陽性體征的早期乳腺癌容易漏診[5]，而乳腺鉬靶X線檢查是整體乳腺攝片，受檢查者的主觀因素影響較乳腺超聲要小，但是對于表現(xiàn)不典型的病變，特別是致密型乳腺及小乳腺的病變，鉬靶X線容易漏診[6]，其對部位深、靠近胸壁的病變難以顯示，對局限性小葉增生、邊緣欠清的小腺瘤及小的癌腫分辨不清。另外，無法了解腫瘤的血液供應情況及存在輻射等不良反應是乳腺鉬靶X線片公認的局限性。乳腺鉬靶X線攝片在乳腺邊緣存在盲點，超聲檢查正好可彌補這一缺陷。鉬靶X線與超聲能夠相互彌補不足，兩者結合對乳腺腫塊進行綜合評價，可明顯提高早期乳腺癌的檢出率。MRI具有無創(chuàng)、可顯示腫瘤整體情況和同時反映解剖與生理特征等優(yōu)點，故對一些鉬靶X線或超聲不能確診的乳腺疾病，MRI有助于提供詳細的診斷依據(jù)，在發(fā)現(xiàn)及評價乳腺小病灶、多灶性和多中心性病灶以及乳腺深部病灶方面占優(yōu)勢[7]，MRI 檢查的局限性主要是：對鈣化不敏感，無法明確地顯示乳腺癌的微小鈣化。本組病例鈣化顯示率僅為13.97%。另外乳腺癌的動態(tài)增強表現(xiàn)(包括時間-信號強度曲線)有部分與良性病變重疊；MRI設備復雜，檢查費用較高，檢查時間較長，影像易受呼吸、心臟搏動偽影的影響。

HER-2是1種原癌基因，其癌基因編碼P185磷酸蛋白是Ⅰ型酪氨酸激酶受體，位于第17號染色體。HER-2編碼的跨膜生長因子受體是EGFR家族成員，HER-2具有細胞內酪氨酸激酶樣活性，在胚胎發(fā)育形成及上皮分化中有一定作用。它同乳腺癌的生成及演進有關系，過度表達可致腫瘤的發(fā)生[8]。腫瘤大小是劃分乳腺癌臨床分期的重要依據(jù)之一，也是判斷預后的重要因素[9]，本組實驗中HER-2不同級別的腫塊表達中存在差異。HER-2陽性表達BIRADS分級中呈明顯上升趨勢。HER-2高表達，提示腫瘤惡性程度高，Hoque等學者[10]研究發(fā)現(xiàn)不論是導管內癌，還是浸潤性乳腺癌，病理組織學分級高的乳腺癌組織中HER-2基因增強表達的頻率高，認為HER-2能促進腫瘤的局部浸潤能力，使腫瘤更具侵襲性，從而影響乳腺癌的分化程度。HER-2過度表達預示乳腺癌組織學分級高、淋巴結轉移多及預后不良。在B超、鉬靶片腫塊分級中CerbB-2陽性率顯著不同，分級越高表達率越高，提示惡性程度高，與分級相吻合。

本組實驗中ER、PR與組織學分級呈負相關，不同文獻報道不一。多數(shù)文獻報道乳腺癌病理組織學分級愈高，ER、PR 表達愈低，它們間表達差異有顯著性，提示ER、PR 表達與乳腺癌病理組織學分級間有直接的相關性[11]。腫瘤病理類型、大小、淋巴結、病理分級、血管浸潤、激素受體是預測乳腺癌預后的總要指標.目前研究證實，乳腺癌是唯一的應用影像學檢查(X線攝影)進行普查從而降低病死率的惡性腫瘤[12]。隨著分子生物學和免疫組織化學的快速發(fā)展，HER-2、ER、PR 已成為乳腺癌患者常規(guī)檢查指標，ER、PR對術后激素治療方案的制定及患者預后的評價意義重大[13]。ER、PR狀態(tài)以及HER-2等癌基因或抑癌基因的表達情況在一定程度上反應了乳腺癌的生物學行為和患者的預后。各種癌基因、抑癌基因及其表達產物決定了腫瘤的生物學行為和組織病理形態(tài)改變，進而決定腫瘤的影像學表現(xiàn)，這是腫瘤標記物和腫瘤影像學表現(xiàn)存在一定程度關聯(lián)的內在原因。

鉬靶X線征象與ER、PR、HER-2陽性的相關性： ER是1種專一性強、親和力高的受體蛋白，ER的陽性率與乳腺癌的病理類型有一定的關系[14]。鉬靶的X線表現(xiàn)中，與邊緣規(guī)則的腫瘤相比，毛刺狀腫瘤ER陽性率更高[15]。有毛刺的乳腺癌易見于組織學級別較低者，預示腫瘤具更低的侵襲性行為，內分泌治療效果較好，預后較好，生存率明顯增高。PR的合成必須有雌激素作為啟動，PR是雌激素作用的最終產物，缺乏ER時很少能合成PR，PR 的存在說明ER 確有其活力。大多數(shù)PR陽性的乳腺癌，ER也是陽性，本組病例中ER、PR陽性的患者42例。在臨床治療過程中，單獨ER陽性的患者對內分泌治療反應55%，ER、PR陽性的患者對內分泌治療反應的可達75 %～80 %[16]，這說明了同時檢測ER和PR的重要性。

本組數(shù)據(jù)中腫瘤大小、病理分級與鉬靶BIRADS呈正相關，從組織病理學角度，該結果能得到合理的解釋。病理組織學提示，腫瘤大小與其惡性程度有關，在>1.0 cm的乳腺癌中，由于癌細胞分泌腫瘤血管生成因子，促進腫瘤生長、轉移，因此，腫瘤越大，其侵襲性越強。至于類圓形腫塊、桿狀鈣化與癌腫惡性度、侵襲性的關系，未見相關文獻報道，其機制有待進一步探討。

乳腺癌的診斷通常采用臨床、影像學檢查以及組織學活檢的“三聯(lián)”方式，選擇乳腺影像學檢查方法應以有效診斷為原則，以經(jīng)濟、簡便為前提，以準確、無創(chuàng)為目標，合理應用，優(yōu)化選擇。鉬靶X線攝影可以作為1種非侵襲性檢查方法，在術前術后監(jiān)測ER、PR、HER-2的表達情況，為臨床內分泌治療，判斷預后等提供依據(jù)。

[1] D’orsi C,Kopans D.Mammography interpretation:the BI-RADS method〔J〕.Am Fam Physician,1997,55(5):1548-1550，1552.

[2] Sree SV，Ng EY，Acharya RU，et al．Breast imaging： A survey〔J〕.World J Clin Oncol，2011，2(4)： 171-178.

[3] 汪 潔，戚曉東，高海鳳，等.乳腺鉬靶X線攝影下BIRADS分級影響因素的初步研究〔J〕.首都醫(yī)科大學學報，2010，31(2)：276-279.

[4] Moriya T，Kanomata N，Kozuka Y，et al.Molecular morphological approach to the pathological study of development and advancement of human breast cancer〔J〕.Med Mol Morphol，2010，43(2)：67-73.

[5] 李 瑩，魏 璽，張 瑾，等.乳腺疾病術前影像學評估價值探討〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20(1)：83-85.

[6] 徐朝霞，張學昕，趙海濤，等.乳腺癌影像學檢查對比研究〔J〕.醫(yī)療衛(wèi)生裝備，2010，31(4)：361-364.

[7] 齊晨暉，陳方滿.乳腺癌影像學檢查現(xiàn)狀〔J〕.醫(yī)學綜述，2008，14(4)：627-629.

[8] 王佳妮，劉仁斌，梁惠珍，等.乳腺癌組織中HER2、ERα、ERβ、PR的表達及其相關性分析〔J〕.中華普通外科學文獻(電子版)，2008，2(6)：469-474.

[9] Nunes RA，Harris LN.The HER2 extracellular domin as a-prognostic and predictive factor in breast cancer〔J〕.Clin Breast Cancer，2002，3(2)：125-135.

[10] Hoque A，Sneige N，Sahin AA，et al.HER - 2 /neu gene amplification in ductal carcinoma in situ of the breast〔J〕.Cancer Epidemiol Biomakers Prev，2002，11(6)：587-590.

[11] 劉靜賢，高 琨，劉毅強，等.乳腺癌Cerb-B2、P53、E R 和PR 表達及意義〔J〕.中國腫瘤臨床與康復，2003，10(1)：15-16.

[12] Yang WT，Whitman GJ，Johnson MM，et al.Needle localization for excisional biopsy of breast lesions： comparison of effect of use of full-field digital versus screen-film mammographic guidance on procedure time〔J〕.Radiology，2004，23(6)：277-281.

[13] 韓冬艷，朱延波，蔣虹偉，等.CerbB2、ER、PR、Ki67在乳腺癌中的表達及其意義〔J〕.武警后勤學院學報(醫(yī)學版)，2012，21(2)：85-87，91.

[14] 侯剛強，吳武軍，鄧曉慧，等.ER、PR、P53、P16和CerbB-2在乳腺癌中的表達及與臨床、病理的關系〔J〕.四川解剖學雜志，2005，13(3)：4-6.

[15] 李 全，黃東瓊，胡春明，等．乳腺癌鉬靶X線攝影與螺旋CT對照研究〔J〕.醫(yī)學影像學雜志，2010，20(8)：1215-1217.

[16] 白 鴿，張 莉.基于乳腺癌分子分型的個體化治療進展〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(6)：667-669.