男性睪酮及高敏C反應(yīng)蛋白水平與代謝綜合征及其組分的相關(guān)性

楊士桂 盧學(xué)勉

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325200)

代謝綜合征(MS)是一組由遺傳因素與環(huán)境因素共同決定的多種代謝疾病，以胰島素抵抗(IR)為共同病理基礎(chǔ)的臨床疾病癥候群〔1〕。國外相關(guān)研究顯示男性睪酮(T)水平與MS密切相關(guān)；國內(nèi)對于MS與T關(guān)系的研究較少。本文通過檢測血清T水平、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、血尿酸(UA)等指標(biāo)然后進(jìn)行統(tǒng)計分析，以了解MS患者血清T、hs-CRP水平，探討T水平下降及hs-CRP水平升高是否增加MS及可能的機制。

1 材料與方法

1.1對象與分組

1.1.1研究對象 選取2011年12月至2012年12月在我院內(nèi)分泌科門診就診的男性患者150例，其中MS組85例，年齡40～80〔平均(63.4±14.31)〕歲。非MS組65例，年齡40～80〔平均(63.45±10.09)〕歲。

1.1.2MS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2007年中國成人血脂異常防治指南頒布的有關(guān)MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，符合以下3項者即可診斷為MS。(1)腹部肥胖：男性WC>90 cm。(2)血壓≥130/85 mmHg。(3)TG≥1.7 mmol/L。(4)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L。(5)FPG≥6.1 mmol/L、餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L 或有糖尿病史。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等糖尿病急性代謝紊亂；急性心肌梗死、心肌炎急性期，腦血管意外急性期；風(fēng)濕性和非風(fēng)濕性心臟瓣膜?。缓喜?yán)重感染、甲狀腺功能亢進(jìn)、結(jié)締組織病、嚴(yán)重心力衰竭、肝功能異常及腎功能障礙以及近期使用影響免疫功能藥物的患者；惡性腫瘤及血液病患者；1個月內(nèi)服用性激素者；影響多巴胺能的途徑的藥物，使用抗生素、毒品、正接受噻唑烷二酮類藥物的患者。

1.2研究方法 按要求測定體重、身高、WC、血壓。全部入選者均禁食12 h以上于次日清晨空腹測血清T、血清UA、hs-CRP、FINS、TC、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FPG。IR的評價：采用胰島素敏感性簡易參數(shù)，穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)中的HOMA-IR公式來評價IR的程度，HOMA-IR=fpg(mU/L)×FINS(mmol/L)/22.5。本研究對象中，若HOMA-IR超過2.69，則定義為IR〔2〕。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般情況比較 與非MS組相比，MS組體重、體重指數(shù)(BMI)、WC、SBP、DBP、TG、TC水平均顯著升高，而HDL-C水平降低(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2兩組年齡與T水平的關(guān)系 隨著年齡的增加，血清T水平呈逐漸降低趨勢，同一年齡階段內(nèi)MS組與非MS組睪酮水平比較均存在顯著性差異(P<0.05)。見表2。

表2 各年齡組T水平比較

2.3MS組分?jǐn)?shù)量與T、 hs-CRP水平的關(guān)系 根據(jù)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)中存在代謝異常的個數(shù)將觀察對象分為1組(0個組分)、2組(1個組分)、3組(2個組分)、4組(3個組分)、5組(≥4個組分)，隨著MS組分?jǐn)?shù)目增加，T水平逐漸下降，而hs-CRP則逐漸升高。當(dāng)研究對象分別為具有0、1、2、3、≥4個代謝異常時，單因素方差分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4血清T與MS各組成成分指標(biāo)Pearson相關(guān)性分析 血清T與年齡、BMI、SBP、DBP、FPG、FINS、TG、TC、LDL-C、hs-CRP、UA水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.481,-0.361,-0.183,-0.212,-0.190,-0.322,-0.314,-0.182,-0.193,-0.594,-0.543,均P<0.05)；與HDL-C水平呈正相關(guān)(r=0.352,P<0.05)。

2.5多元線性回歸分析 以T為因變量，以年齡、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、HDL-C、hs-CRP為自變量進(jìn)行逐步回歸分析，結(jié)果T與年齡、DBP、WC、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C呈正相關(guān)(P<0.05)。Y=7.835-1.634a+7.538b-0.194c-0.029d-0.108e (a代表年齡，b代表HDL-C，c代表DBP，d代表WC，e代表hs-CRP)。見表4。

表3 按MS組分分組后血清T、hs-CRP水平比較

表4 T水平和MS相關(guān)組分的多元回歸分析(以T為因變量)

3 討 論

MS是由于IR引發(fā)的一系列包括肥胖、高血壓、高血糖和血脂紊亂、高UA為核心的癥候群。由于涉及一系列心血管疾病的危險因素，而這些危險因素相互作用，更增加了心腦血管疾病的相對危險度，故被稱為“死亡四重奏”〔3〕。MS患者相對于非MS患者冠心病和糖尿病的危險度明顯增加。MS的病因與發(fā)病機制尚未完全闡明。近來國外有許多研究強調(diào)低雄激素，與MS、糖尿病、冠心病之間的聯(lián)系〔4〕。最新研究表明，除了中心性肥胖和IR、性腺功能不全也可能是MS的組成部分。Smith等〔5〕報道提示低睪酮水平與MS緊密相關(guān)。

隨著年齡的增加，男性的血清T水平明顯下降，尤其是70 歲以上的老年男性T水平明顯下降與先前的研究結(jié)果一致〔2〕。T水平降低會伴發(fā)一系列身體變化，如脂肪增加、肌肉組織減少、脂代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、免疫力下降等，同時會影響心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

研究〔2，6〕表明男性低T水平與心血管危險因素相關(guān)。中心性肥胖可能是低T與心血管危險因素媒介之一。BMI是測量全身脂肪量的很好指標(biāo)，但不能表明脂肪分布情況，WC是評估中心性肥胖的合適指標(biāo)，因此T水平的低下提示與肥胖相關(guān)，尤其是內(nèi)臟性肥胖密切相關(guān)。

國外有研究表明給予肥胖老年男性生理劑量的睪酮替代治療12 w后，MRI掃描顯示內(nèi)臟脂肪明顯減少〔7〕，但BMI變化不明顯，從中可進(jìn)一步推測T決定脂肪分布。但T替代治療能否給肥胖男性心血管獲益尚有爭論。

大量流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，2型糖尿病(T2DM)與性激素有密切關(guān)系。而IR普遍存在T2DM和糖耐量受損(IGT)中。T水平的過低推測與IR有關(guān)。T可通過調(diào)節(jié)雄激素受體介導(dǎo)的多能干細(xì)胞減少脂肪組織的生成，增加肌肉量，故能減少IR〔2，8〕。

高TC、LDL-C和HDL-C是冠心病危險因素，而低T同樣是冠心病的危險因素。一系列橫斷面研究提示低T水平與血脂異常呈相關(guān)性〔9〕。富路等〔10〕研究表明，對去勢雄兔補充生理劑量的T后HDL-C水平明顯升高。Kapoor等〔11〕對伴T2DM的性腺功能減退者予T替代治療引起TC、TG下降。而2005年的一份薈萃分析則顯示生理劑量睪酮替代治療可降低TC，但對LDL-C卻無影響，對HDL-C的作用也不統(tǒng)一〔12〕。T能增加脂蛋白脂肪酶的活性，減少TG向脂肪組織轉(zhuǎn)化，增加TC從周圍組織穿梭回到肝臟。生理劑量T對血脂代謝有益，低T引起脂代謝紊亂。

原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因至今尚未完全清楚，高血壓患者體內(nèi)有多種激素分泌失衡，其中腎素血管緊張素醛固酮激活為主要原因，而性激素失衡也可能是高血壓發(fā)生發(fā)展的原因之一。本研究顯示隨著血壓的升高，血清T水平呈逐漸降低趨勢。這與梁春紅等〔13〕研究一致。可能機制為低T水平促進(jìn)IR，使腎臟水鈉重吸收增強，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，動脈彈性減退，從而血壓升高，具體深入機制有待進(jìn)一步研究。

有研究表明高UA血癥的發(fā)生率隨著年齡的增加而升高，目前認(rèn)為高UA血癥也是MS的組成成分。男性T水平對血UA的影響目前研究較少。本研究中血T水平與UA呈負(fù)相關(guān)?？赡転椴G酮促進(jìn)蛋白質(zhì)、核酸合成代謝，T水平降低上述物質(zhì)合成減少，分解增多，促進(jìn)內(nèi)源性嘌呤增多，引起高UA血癥〔14〕。

近年來越來越多的證據(jù)表明慢性、低度炎癥狀態(tài)參與了MS的發(fā)病與發(fā)展過程〔3〕。hs-CRP作為研究最充分的炎癥因子與MS及其各組分的關(guān)系尤為密切〔15〕。hs-CRP升高不但可導(dǎo)致IR，還直接參與動脈粥樣硬化發(fā)生的全過程，hs-CRP已被證實是由慢性炎癥引發(fā)心血管疾病的獨立危險因素〔3〕。

本研究提示睪酮及hs-CRP水平高低與MS組分多少密切相關(guān)。當(dāng)睪酮水平下降，抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)作用減弱，TNF-α表達(dá)增加，刺激肝細(xì)胞CRP mRNA表達(dá)，CRP合成增加，促進(jìn)機體非特異性、慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IR及MS的出現(xiàn)，增加心血管疾病風(fēng)險。

綜上所述，血清T水平低下是男性MS的特征，炎癥對MS的發(fā)生發(fā)展起重要作用。進(jìn)一步研究男性睪酮，炎癥因子的關(guān)系及其相互作用機制，對防治男性MS有重要意義。

4 參考文獻(xiàn)

1中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南〔J〕.中華心血管病雜志，2007；35 (5)：390-419.

2Pitteloud N，Mootha VK，Dwyer AA，etal.Relationship between testosterone levels，insulin sensitivity，and mitochondrial function in men〔J〕.Diabetes Care,2005;28(7):1636-42.

3陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)〔M〕.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：120-41.

4Fukui M，Kitagawa Y，Nakamura N，etal.Association between serum testosterone concentration and carotid atherosclerosis in men with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2003;26(6):1869-73.

5Smith MR，F(xiàn)inkelstein JS，McGovern FJ，etal.Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2002;87(2):599-603.

6Holm?ng A，Bj?rntor P.The effects of testosterone on insulin sensitivity in male rats〔J〕.Acta Physiol Scand,1992;146(2):505-51.

7M?rin P，Odén B，Bj?rntor P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men：effects of androgens〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,1995;80(1):239-43.

8Pitteloud N,Hardin M，Dwyer AA,etal.Increasing insulin resistace is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2005;90(5)：2636-41.

9Makinen JI,Perheentupa A,Irjala K,etal.Endogenous testosterone and sefum lipids in middle-aged men〔J〕.Atherosclerosis,2008;197(2)：688-93.

10富 路，屈昌芝，高倩萍.睪酮對雄兔血脂代謝的影響〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2008;10(6)：462.

11Kapoor D,Goodwin E,Channer KS，etal.Testosterone replacement therapy improves insulin resistance，glycaemic control，visceral adiposity an hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes〔J〕.Eur J Endocrinol,2006;154(6)：899-906.

12Isidori AM,Giannetta E,Greco EA，etal.Effects of testosterone on body composition，bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men：a meta-analysis〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf)，2005;63(3)：280-93.

13梁春紅，李小鷹，楚新梅.雄激素受體及雄激素在老年高血壓患者中的變化及意義〔J〕.中國分子心臟病學(xué)雜志，2006;6(4)：191-3.

14黃 強，楊振青，滕險峰.老年2型糖尿病合并高尿酸血癥及相關(guān)因素分析〔J〕.中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2009;12：1139-40.

15Corrado E，Novo S.Evaluation of C-reactive protein in primary and secondary prevention〔J〕.J Investig Med，2007;55(8)：430-8.