急性心力衰竭大鼠心功能與肝功能的關(guān)系

武國(guó)東 劉永生 林光柱

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130031)

急性失代償期心力衰竭不僅是一種心血管事件，而且會(huì)使其他器官功能惡化，導(dǎo)致嚴(yán)重臨床后果。研究證實(shí)〔1〕由中心靜脈壓升高引發(fā)的肝淤血與肝臟酶學(xué)及膽紅素的升高、心輸出量減少組織灌注不足與肝臟細(xì)胞壞死、血清轉(zhuǎn)氨酶升高相關(guān)聯(lián)。心源性缺血性肝炎(休克肝)可能就是急性心衰患者顯著低血壓隨之而來(lái)的并發(fā)癥。心衰越重，肝功能損害越明顯。夏邦俊等〔2〕觀察隨著心功能分級(jí)的升高，合并肝功能損害發(fā)生率在升高。另一方面，肝臟酶學(xué)升高程度與心功能不全患者發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)〔3〕。說(shuō)明肝臟功能受損程度已經(jīng)成為心功能不全患者病情發(fā)展和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本研究通過(guò)制作大鼠急性心衰模型，觀察心功能指標(biāo)與肝功能指標(biāo)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料 健康Sprague-Dawley雄性12周齡的大鼠60只，體重250 g左右，由吉林大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)(吉)2003-0001。鹽酸異丙腎上腺素(ISO),購(gòu)自上海禾豐制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào):5E20001。

1.2大鼠心衰模型的制備 借鑒文獻(xiàn)〔4～6〕方法并給予改進(jìn)，60只大鼠給予ISO 80 mg/kg，2次/d，第1天， 3 mg/kg,2次/d，第2～10天連續(xù)腹腔注射，完成大鼠失代償期全心衰竭的造模。隨機(jī)選取造模成功后存活的20只大鼠作為心衰組。選取正常20只健康清潔SD大鼠作為對(duì)照組。

1.3大鼠心功能的測(cè)定 用戊巴比妥鈉40 mg/kg腹腔注射麻醉固定后，褪去前胸部皮毛，左側(cè)臥位，應(yīng)用彩色超聲(型號(hào)ACUSON X150)經(jīng)心臟彩超檢查，測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。同時(shí)測(cè)量右心室舒張末期內(nèi)徑(RV),以上各項(xiàng)指標(biāo)均取5個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.4大鼠肝功能的測(cè)定及右心室收縮末壓測(cè)定 在大鼠麻醉狀態(tài)下，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，備皮、消毒。于大鼠頸部用手術(shù)刀切開并用玻璃分針游離出約8 cm的頸外靜脈，結(jié)扎，剪口，將導(dǎo)管插入并緩慢旋轉(zhuǎn)向近心端推進(jìn)。經(jīng)上腔靜脈及右心房進(jìn)入右心室。依據(jù)監(jiān)測(cè)儀顯示的血壓值和壓力曲線的波形的移形變化判斷導(dǎo)管尖端的位置，一般插入4 cm左右即可進(jìn)入右心室。待心率穩(wěn)定一段時(shí)間后記錄右室收縮末內(nèi)壓(RVSP)。使用美國(guó)COBAS MIRA OLAS型全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)。

2 結(jié) 果

2.1兩組大鼠心功能及肝功能指標(biāo)比較 心衰組大鼠LVEF值明顯降低，RVDD值明顯增大，RVSP值明顯升高，AST及γ-GT明顯升高(P<0.01)。見表1。

2.2LVEF、RVDD、RVSP與AST和γ-GT的相關(guān)性分析 分別以LVEF、RVDD、RVSP為自變量，以AST和γ-GT為因變量繪制散點(diǎn)圖，呈正態(tài)分布，用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，計(jì)算線性回歸方程。LVEF和AST的線性回歸方程為Y=436.52-6.89X(r=-0.324，P<0.05)；LVEF和γ-GT線性回歸方程為Y=59.28-1.42X(r=-0.363，P<0.05)；LVEF與AST、γ-GT呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。RVDD和γ-GT的回歸方程為Y=7.2+2.3X(r=0.47，P<0.05)；RVDD與AST的線性回歸方程為Y=46.3+21.4X(r=0.22，P<0.05)，RVDD與AST、γ-GT呈正相關(guān)關(guān)系。RVSP與γ-GT的線性回歸方程為Y=11.2+1.57X(r=0.29，P<0.05)；RVSP與γ-GT呈正相關(guān)關(guān)系。

表1 兩組大鼠心功能及肝功能比較±s，n=20)

3 討 論

ISO為β腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)加強(qiáng)心肌收縮力、增快心率等使心肌耗氧量增加，從而使心肌細(xì)胞缺血、缺氧而發(fā)生變性、壞死〔6〕。另有研究表明，大劑量ISO可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡〔7〕。本實(shí)驗(yàn)成功建立ISO腹腔注射致急性全心衰竭大鼠模型，為進(jìn)行下一步試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

心力衰竭可以導(dǎo)致肝功能受損，原因有：①肝灌注減少或嚴(yán)重低氧血癥；②肝淤血；③膿毒血癥炎性因子作用，TNF-α，IFN，IL-6和IL-4等炎性因子的大量釋放對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損傷；④再灌注損傷:心衰時(shí)體內(nèi)生成大量氧自由基，引發(fā)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使肝線粒體嚴(yán)重受損，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死；⑤內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝臟損傷中起重要作用，并且肝臟中Caspase-12高表達(dá)，針對(duì)Caspase-12的調(diào)節(jié)，可能在肝臟疾病的治療中發(fā)揮重要作用。目前，關(guān)于肝功能檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等，每一種都代表不同的臨床意義。而轉(zhuǎn)氨酶為肝臟損傷較為敏感的標(biāo)志物，迄今仍被認(rèn)為是肝功能損害的金標(biāo)準(zhǔn),其中AST是反映肝細(xì)胞線粒體功能、肝細(xì)胞壞死的重要指標(biāo)〔8〕。急性失代償心衰導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血缺氧嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，線粒體大量破壞釋放AST，故其升高程度與肝臟受損嚴(yán)重程度相平行，其增高的程度間接反映心力衰竭的嚴(yán)重程度。Deursen等〔9〕觀察AST及ALT隨心臟指數(shù)(CI)的下降而升高，肝功能值升高的程度預(yù)示更差的血流動(dòng)力狀態(tài)。對(duì)于急性心衰，心功能與肝功能二者之間關(guān)系更密切，急性失代償期心衰大鼠AST水平與LVEF值，呈負(fù)相關(guān)關(guān)系與RV呈正相關(guān)關(guān)系。

γ-GT主要來(lái)源于肝臟，是肝細(xì)胞線粒體和微粒體損傷的敏感指標(biāo)。最近的臨床分析表明有62%的心力衰竭患者存在γ-GT異?！?0〕。Deursen等〔9〕觀察γ-GT與中心靜脈壓(CVP)呈正相關(guān)。

Biegus等〔11〕的臨床研究表明，合并AST和ALT明顯增高的心衰患者與肝功能正常的心衰患者相比較，180 d死亡率明顯增高。在臨床實(shí)踐中，隨著充血性心力衰竭的改善，肝功能指標(biāo)也迅速改善。間接證實(shí)二者之間相關(guān)聯(lián)。本研究進(jìn)一步證實(shí)肝功能指標(biāo)與心功能指標(biāo)有相關(guān)性，說(shuō)明心衰大鼠肝功能異常反映了更差的血流動(dòng)力狀態(tài)及心衰的嚴(yán)重程度。

4 參考文獻(xiàn)

1Alicia Alvarez,Debabrata Mukherjee.Liver abnormalities in cardiac diseases and heart failure 〔J〕 Int J Angiol,2011;20(3)：135-42.

2夏邦俊，袁先琢，張祥寶.慢性心力衰竭患者肝功能損傷、腎功能不全發(fā)生率及其與心力衰竭嚴(yán)重程度的關(guān)系〔J〕 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(4): 580-1.

3Allen LA,Michael Felker G,Pocock S,etal.Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (charm) program 〔J〕.Eur J Heart Fail,2009;11(2):170-7.

4李為民，田 穎，孔一慧，等.異丙基腎上腺素致大鼠心力衰竭模型的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003;37(5):386-8.

5楊玲玲，張鈺哲，吳建新,等.異丙腎上腺素復(fù)制大鼠心衰模型及對(duì)心功能影響初探〔J〕.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2012;25(10)：1141-2.

6Teerlink JR,Pfeffer JM,Pfeffer MA,etal.Progressive ventricular remodeling in response to diffuse isoproterenol-induced myocardial necrosis in rats〔J〕.Circ Res,1994;30(75): 105-13.

7孔一慧，李為民，田 穎,等.β3受體激動(dòng)劑對(duì)心力衰竭大鼠β3腎上腺素能受體基因表達(dá)及其對(duì)細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2004;16(3)：142-7.

8Lee WY, Lee TS,Lee SM,etal.Protective effects of combined ischemic preconditioning and ascorbic acid on mitochondrial injury in hepatic ischemia reperfusion〔J〕.Surg Res,2007;142(1):45-52.

9van Deursen VM，Damman K,Hillege HL,etal.Abnormal liver function in relation to hemodynamic profile in heart failure patients〔J〕.Card Fail,2010;16(1): 84-90.

10Ambrosy AP,Vaduganathan M,Huffman MD,etal.Clinical course and predictive value of liver function tests in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial〔J〕 .Eur J Heart Fail,2012; 14(3): 302-11.

11Biegus J, Zymliński R，Sokolski M,etal.Liver function tests in patients with acute heart failure〔J〕.Pol Arch Med Wewn,2012;122 (10):471-9.