癡呆與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系及其干預(yù)

徐 清 蔣幸衍 陸雅娜 方馨怡 夏鳴華 趙 彥

(無錫市精神衛(wèi)生中心老年精神科，江蘇 無錫 214151)

癡呆的發(fā)病機制尚不明確。同型半胱氨酸(Hcy)是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)代謝的中間產(chǎn)物，隨著研究的不斷深入， Hcy與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別與癡呆的關(guān)系日益受到人們的重視，并且在最近幾年中的報道也日漸增多〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度Hcy血癥與認(rèn)知功能減退有關(guān)〔2〕。而葉酸、VitB6 、VitB12缺乏與血漿Hcy濃度升高有關(guān)〔3〕。本研究擬通過檢測癡呆患者血漿Hcy濃度，探討血漿Hcy濃度與癡呆的關(guān)系，給予癡呆患者服用葉酸、VitB6 、VitB12進(jìn)行干預(yù)，觀察葉酸、VitB6 、VitB12對血漿Hcy濃度的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年2～8月在我院老年精神科住院的各類癡呆患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表 (MMSE)進(jìn)行初篩(文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上≤24分)；③用Hachinski缺血指數(shù)量表評分，總分≤4分者為阿爾茨海默病(AD)，5～7分者為混合性癡呆(MD)，7分以上為血管性癡呆(VD)；④入組前未使用任何抗精神病藥物、抗膽堿酯酶藥物，并排除合并嚴(yán)重心、肝、腎及其他神經(jīng)、精神疾病、甲狀腺功能低下者；⑤患者法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。共97例，其中AD32例，VD30例，MD35例，另收集我市無心腦血管病、糖尿病、肝腎疾病、腫瘤、炎癥、甲狀腺功能低下者并無血緣關(guān)系的老年志愿者30例作為空腹血漿Hcy濃度測定的正常對照組。AD組32例，其中男16例，女16例；年齡61～88歲，平均(71.97±8.50)歲；病程0.75～8.00年，平均(3.89±2.63)年；小學(xué)18例，中學(xué)10例，高中以上4例。VD組30例，其中男13例，女17例；年齡62～94歲，平均(71.26±8.07)歲；病程0.75～6.00年，平均(3.62±2.69)年；小學(xué)15例，中學(xué)10例，高中以上5例。MD組35例，其中男15例，女20例；年齡62～94歲，平均(71.26±8.07)歲；病程0.75～6.00年，平均(3.62±2.69)年；小學(xué)16例，中學(xué)12例，高中以上7例。對照組30例，其中男17例，女13例；年齡60～86歲，平均(68.03±6.94)歲；小學(xué)14例，中學(xué)9例，高中以上7例。各組以上各項差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2方法 對于入組癡呆患者按照中華醫(yī)學(xué)會《老年期癡呆防治指南》所推薦的治療方案，選用膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊)治療，療程為3個月。入院后第2天測空腹血漿Hcy濃度，根據(jù)Hcy濃度分為高Hcy組(Hcy濃度>15 μmol/L)和正常Hcy組(Hcy濃度≤15 μmol/L)。高Hcy組患者被隨機分為兩組，即干預(yù)組和非干預(yù)組，干預(yù)組除一般標(biāo)準(zhǔn)治療外，予口服葉酸片5 mg、VitB6 20 mg、VitB12 50 μg治療，3次/d，非干預(yù)組僅進(jìn)行一般標(biāo)準(zhǔn)治療。治療3個月后復(fù)查其Hcy濃度。分別在入院時、入院3月末進(jìn)行臨床心理評估，評定量表包括：簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、癡呆病理行為評定量表(BEHAVE-AD)。均由臨床精神科醫(yī)師進(jìn)行檢查評定，評定者一致性檢驗Kappa值為0.78。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t和χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1高Hcy血癥與癡呆的關(guān)系 本研究定義Hcy濃度>15 μmol/L為高Hcy血癥，癡呆組與正常老年人組相比，高Hcy血癥的比率分別為72/97(74.3%)，8/30(26.7%)，有顯著差異(χ2=22.23，P<0.05)。

2.2AD組、MD組、VD組與正常老年人組的空腹血漿Hcy濃度比較 AD組、MD組、VD組的空腹Hcy濃度〔(17.46±2.25)、(18.52±4.70)、(20.22±4.58)μmol/L〕均高于對照組〔(12.74±2.25)μmol/L,t=5.37、6.15、8.03，P<0.01〕。

2.3治療前后高Hcy癡呆患者干預(yù)組與非干預(yù)組血漿Hcy濃度比較 治療前后非干預(yù)組Hcy濃度無顯著差異(t=0.45，P>0.05)，干預(yù)組Hcy濃度下降明顯(t=2.98，P<0.01)。治療前兩組Hcy濃度無顯著差異(t=0.17，P>0.05)，治療后干預(yù)組Hcy濃度顯著低于非干預(yù)組(t=3.23，P<0.01)。見表1。

2.4高Hcy癡呆患者干預(yù)組與非干預(yù)組治療前后MMSE、ADL、BEHAVE-AD評分比較 治療前后比較，兩組MMSE評分均較治療前降低(t=2.15、2.30，P<0.05)，智能受損程度加重；兩組ADL評分較治療前均無顯著性差異(t=0.36、1.12，P>0.05)；兩組BEHAVE-AD評分較治療前均有降低(t=6.33、7.10，P<0.01)，即精神行為癥狀改善。組間同期比較，干預(yù)組和非干預(yù)組無顯著差異(t=0.27～1.64，P>0.05)。見表2。

表1 干預(yù)組與非干預(yù)組治療前后血漿Hcy濃度比較±s)

表2 干預(yù)組與非干預(yù)組治療前后MMSE、ADL、BEHAVE-AD評分對比±s,n=36)

3 討 論

Hcy是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)代謝的中間產(chǎn)物，蛋氨酸首先生成s-腺苷蛋氨酸，s-腺苷蛋氨酸去甲基生成5-腺苷同型半胱氨酸，再脫腺苷生成Hcy。葉酸、VitB6 、VitB12是Hcy代謝過程中的輔酶，從Hcy向胱硫醚轉(zhuǎn)變以及再次向蛋氨酸轉(zhuǎn)變的過程中，需要葉酸、VitB6 、VitB12的參與〔4〕。正常人群血漿Hcy濃度是5～15 μmol/L；腦脊液和腦組織中Hcy濃度為0.5～10 μmol/L。老年人因為B族維生素的缺乏或胱硫醚合成酶的活性下降，引起血漿Hcy升高〔3〕。牛津大學(xué)一項關(guān)于老年人的流行病學(xué)調(diào)查，指出高Hcy同時是阿爾茨海默病和血管性癡呆的危險因素，77項現(xiàn)狀研究和33項前瞻性研究均提示了血漿Hcy濃度升高與認(rèn)知功能缺損或癡呆間的相關(guān)性〔5〕。Seshadri等〔2〕對1 092名平均年齡為76歲的志愿者進(jìn)行的前瞻性實驗表明，血漿Hcy濃度每升高5 μmol/L，患AD的危險性就增加40%。

本研究中，各種類型的癡呆患者血漿Hcy濃度均高于正常對照組，提示高Hcy血癥可能是導(dǎo)致癡呆的危險因素之一，與既往研究相符〔2，6〕。Hcy升高致癡呆的可能機制〔1〕為：①Hcy可加強β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用；②Hcy促使神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成；③Hcy對神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷和其神經(jīng)毒性。④Hcy可損傷血管內(nèi)皮進(jìn)而影響大腦功能。

葉酸、VitB6 、VitB12是Hcy代謝過程中的輔酶，因此，我們推測通過補充葉酸、VitB6 、VitB12的攝入，可以降低Hcy濃度，對癡呆的防治是有一定的幫助。但是在本研究中，干預(yù)組和非干預(yù)組在治療同期相比，智能、日常生活能力以及精神行為癥狀方面均沒有顯著性差異，與預(yù)期結(jié)果不符，但與加利福尼亞大學(xué)的一項近期研究結(jié)果相符〔7〕。本結(jié)果可能與以下因素有關(guān)：①長期存在的高Hcy血癥產(chǎn)生的不可逆的智能損害；②本研究的治療時間為3個月，不足以反映干預(yù)治療的長期效果；③Hcy是加重癡呆程度、影響癡呆預(yù)后的重要因素，但不是主要因素。

綜上所述，高Hcy參與了癡呆的發(fā)生、發(fā)展，提示了不良預(yù)后，但是補充葉酸、VitB6 和VitB12是否能作為癡呆的輔助治療方法，改善癡呆患者的預(yù)后，還需要大規(guī)模長程的前瞻性研究來進(jìn)一步證實。

4 參考文獻(xiàn)

1張 灝.同型半胱氨酸與阿爾茨海默病的相關(guān)研究進(jìn)展〔J〕.國外醫(yī)學(xué)：老年醫(yī)學(xué)分冊，2007；11(6)：261-4.

2Seshadri S,Beiser A,Selhub J,etal.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease〔J〕.Med,2002;346(7):476-83.

3Bell IR,Edman JS,Selhub J,etal.Plasma homocysteine invascular disease and in nonvascular dementia of depressed elderly people〔J〕.Acta Psychiatry Scand,1992;86(5):386-90.

4Jukka H,Tonmmi T,Antti T,etal.Folate,B12,and good treatment outcome may be associated in major depressive disorder〔J〕.BMC Psychiatry,2003；3(3):17.

5Sala I,Belen Sanchez-Saudinos M,Molina-Pored L,etal.Homocysteine and cognitive impairment.Relation with diagnosis and neuropsychologicol performance〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord,2008;26(6):506.

6柴曉斌，陳秋惠，張醫(yī)芝，等.高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2012；32(10)：2216-8.

7Aisen PS,Schneider LS,Sano M,etal.High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA,2008;300(15):1774-83.