老年患者雙聯(lián)抗血小板治療上消化道出血的危險(xiǎn)因素

王青山

(?？谑械谌嗣襻t(yī)院，海南 ?？?571100)

隨著藥物涂層支架(DES)在冠心病治療上的廣泛應(yīng)用，雙聯(lián)抗血小板治療越來越受到人們的重視〔1〕。目前聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷已經(jīng)成為臨床上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔2〕，可以降低再發(fā)心肌梗死、心源性猝死及需再血管化的比率〔3〕，尤其是植入DES的患者，遲發(fā)血栓常導(dǎo)致致命后果，而停用抗血小板藥物尤其是硫酸氫氯吡格雷是血栓發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔4〕，為預(yù)防發(fā)生支架內(nèi)血栓甚至強(qiáng)調(diào)延長(zhǎng)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板時(shí)間。長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板治療常見的嚴(yán)重副作用是增加消化道出血的發(fā)生，而消化道出血是急性冠脈綜合征6個(gè)月內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔5～7〕。各家報(bào)道的抗血小板治療過程中出血的發(fā)生率雖然存在差異，但仍能夠證實(shí)長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于增加消化道出血的影響。既然停用雙聯(lián)抗血小板藥物或發(fā)生消化道出血均可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，在臨床上權(quán)衡利弊并根據(jù)患者臨床實(shí)際情況判斷高?；颊呒按嬖趪?yán)重心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者，分析出血的危險(xiǎn)因素及可能預(yù)防措施具有實(shí)際意義。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2009年12月至2012年12月我院就診的臨床上需雙聯(lián)抗血小板治療的老年患者758例，平均年齡(76.54±7.43)歲，平均隨訪(7.81±0.74)個(gè)月，男426例，女332例。詳細(xì)收集患者的資料，包括聯(lián)合用藥情況、入組時(shí)肝腎功能、既往病史、年齡、性別及治療轉(zhuǎn)歸，上述患者均為長(zhǎng)期定點(diǎn)在我院就診隨診的患者，患者的每次治療情況均可通過門診及住院病歷獲得，除外同時(shí)應(yīng)用華法林等其他抗凝、抗血小板藥物的患者。消化道出血的定義遵照TIMI分級(jí)并除外直腸或胃腸道以外部位的出血，血紅蛋白較入組時(shí)下降≥2 g/dl。將患者按照接受的治療方案分為5組，以未用任何胃黏膜保護(hù)劑或抑酸藥物作為對(duì)照組。

1.2研究方法 選取出院時(shí)或在門診就診過程中接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，隨訪最長(zhǎng)時(shí)間為入組后6個(gè)月或在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生以下臨床事件：死亡、發(fā)生消化道出血、停用雙重抗血小板藥物10 d以上。詳細(xì)記錄患者同時(shí)應(yīng)用的抑酸藥物情況，詳細(xì)收集患者的隨診資料。

2 結(jié) 果

2.1雙聯(lián)抗血小板及胃黏膜保護(hù)藥、抑酸藥物應(yīng)用情況 聯(lián)合用藥前，91.03%(690/758)的患者已接受了單一的阿司匹林抗血小板治療，阿司匹林用量25～100 mg，有78例接受了硫酸氫氯吡格雷治療。12.82%(93/758)曾間斷應(yīng)用抑酸或保護(hù)胃黏膜藥物，1.32%(10/758)曾做過胃手術(shù)，17.94%(136/758)有慢性胃炎病史，3.43%(26/758)曾發(fā)生過消化道出血，但均在入組時(shí)超過6個(gè)月。以肌酐>2 mg/dl作為慢性腎功能不全的判定標(biāo)準(zhǔn)，慢性腎功能不全患者占10.42%(78/758)。

262例接受了冠脈支架治療，其中209例接受DES，占支架置入患者的79.81%(209/262)。上述患者在隨診期間均接受了阿司匹林100 mg，1次/d；硫酸氫氯吡格雷75 mg，1次/d治療。

隨診期間48例(6.33%)出現(xiàn)消化道出血，其中質(zhì)子泵抑制劑(PPI)組、H2受體阻滯劑(H2RA)組、復(fù)方谷氨酰胺顆粒+PPI組、復(fù)方谷氨酰胺顆粒+H2RA組和對(duì)照組出現(xiàn)消化道出血的例數(shù)分別為4、12、1、3、28例，發(fā)生出血的平均時(shí)間為2.4個(gè)月，根據(jù)TIMI分級(jí)，發(fā)生輕度出血20例、中度出血15例、重度出血13例，平均血紅蛋白下降為(4.16±0.37)g/dl，其中18例需輸血治療，這些患者中40例進(jìn)行了胃鏡檢查，其中最常見的病變是胃潰瘍14例，十二指腸潰瘍6例，同時(shí)累及胃十二指腸的4例，胃炎12例，食管炎8例，其中67.5%(26/40)同時(shí)有HP感染，發(fā)生消化道出血的患者中3例死亡。在整個(gè)隨診期間共98例發(fā)生死亡，其中64.28%(60/98)為心源性死亡，79.84%(78/98)的患者有上呼吸道感染或肺炎病史導(dǎo)致病情惡化。Logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)既往上消化道病史、慢性腎功能不全、糖尿病的患者更易于發(fā)生消化道出血。

表1 消化道出血與未出血患者的一般情況

ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；PCI:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入；CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)； pro-BNP:腦利鈉肽前體

表2 發(fā)生消化道出血的可能預(yù)測(cè)因素(n)

3 討 論

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)后接受阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)化治療，而目前嚴(yán)重冠心病也主張雙聯(lián)強(qiáng)化抗血小板治療，在置入藥物涂層支架(DES)后由于支架內(nèi)皮化進(jìn)程延緩〔8〕，服用雙聯(lián)抗血小板藥物甚至要長(zhǎng)于24個(gè)月〔9〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)2008年進(jìn)行PCI術(shù)患者約為16萬，2009年超過20萬。由治療帶來的副作用，尤其是上消化道出血事件也越來越多。在行PCI術(shù)的患者因?yàn)榉秒p聯(lián)抗血小板藥物導(dǎo)致出血，一旦發(fā)生消化道出血，必將影響抗血小板療效，甚至需要停用抗血小板治療，但隨之而來的支架內(nèi)血栓的形成又是致命的〔10〕。 尤其是老年患者，常存在嚴(yán)重的冠脈病變，并發(fā)基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，一旦發(fā)生消化道出血，臨床預(yù)后差，雙聯(lián)抗血小板藥物在臨床應(yīng)用尤其在老年患者中應(yīng)用的安全性問題急需進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)逐漸形成早期識(shí)別出高出血風(fēng)險(xiǎn)患者并進(jìn)行積極的預(yù)防。住院期間患者發(fā)生消化道出血易被臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，但出院后長(zhǎng)期用藥的安全性卻容易被忽視。

既往認(rèn)為消化道出血最大的危險(xiǎn)因素是阿司匹林用量大〔11〕，但因本文的患者維持雙聯(lián)抗血小板藥物用量一致，除外了劑量差異對(duì)消化道出血發(fā)病率的影響。聯(lián)合應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑復(fù)方谷氨酰胺顆粒和PPI可最大程度地降低消化道出血的發(fā)生率，與PPI的預(yù)防效果相比，H2RA效果略差，但也具有保護(hù)作用。聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷老年患者在長(zhǎng)期應(yīng)用中仍有較高的消化道出血的發(fā)生率，尤其高齡、既往有胃腸道疾病、慢性腎功能不全及糖尿病的患者，這類患者出血風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。針對(duì)發(fā)生消化道出血的高危患者，在決定介入治療方案前，應(yīng)評(píng)估患者是否有連續(xù)服用雙聯(lián)抗血小板藥物的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)能力，以及發(fā)生出血的概率。對(duì)高齡、既往有消化道出血及遺傳性出血疾病、長(zhǎng)期服用華法林抗凝、存在其他高出血風(fēng)險(xiǎn)、有可能在未來1年內(nèi)行外科手術(shù)的患者，最好選用金屬裸支架。若必須進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，尤其針對(duì)消化道出血的高危人群，更建議事先行HP檢測(cè)，對(duì)陽性者行根除治療，并同時(shí)應(yīng)用PPI及胃黏膜保護(hù)劑預(yù)防消化道出血的發(fā)生。在本研究中最常應(yīng)用的PPI是奧美拉唑，未發(fā)現(xiàn)心臟病死亡或再發(fā)心臟事件與奧美拉唑的應(yīng)用有關(guān)，但近來有相關(guān)報(bào)道認(rèn)為奧美拉唑應(yīng)用降低了硫酸氫氯吡格雷的抗血小板效果〔12，13〕，增加心臟事件的發(fā)生率。

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