阿德福韋對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的病毒動(dòng)力學(xué)影響

官 亮 鄧 歡 龔 輝 邱夢(mèng)標(biāo) 方麗霖 程海濤

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是指在肝炎患者血清中HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗HBe陽(yáng)性或陰性，而乙型肝炎病毒(HBV)DNA陽(yáng)性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)反復(fù)或持續(xù)異常，或肝組織檢查存在明顯肝炎病變〔1〕。研究表明，在全球范圍內(nèi)HBeAg陰性慢性乙型肝炎的發(fā)病率逐年增加，呈緩慢增高的趨勢(shì)〔2〕。在我國(guó)，超過(guò)40%慢性乙型肝炎患者為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，居慢性乙型肝炎發(fā)病率的首位。目前，隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)水平的提高，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療成為攻克慢性乙型肝炎的首要挑戰(zhàn)目標(biāo)。為使患者能夠得到更好的治療效果，尋找治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的最優(yōu)方案，本文旨在探討阿德福韋(PMEA)對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的病毒動(dòng)力學(xué)的影響，觀(guān)察患者的病毒動(dòng)力學(xué)變化及治療效果之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年12月至2012年12月在我院治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者80例。其中男52例，女28例，年齡26～54〔平均(38.9±4.5)〕歲。均根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，且HBeAg陰性，HBsAg陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，兩次ALT檢測(cè)均超過(guò)80 U/L，為正常值上限(40 IU/L)的2～10倍，且兩次檢測(cè)時(shí)間間隔>1個(gè)月，血清HBV DNA>4.0 log copies/ml。所有患者均同意參與本次研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 對(duì)所有患者給予PMEA酯(葛蘭素史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651，批號(hào)：07070076)10 mg，1次/d，口服，連續(xù)服用超過(guò)12個(gè)月。于服藥后1、2、3、6、9、12個(gè)月時(shí)收集患者血清標(biāo)本，對(duì)血清標(biāo)本進(jìn)行HBV DNA測(cè)定。采用由西安天隆科技有限公司生產(chǎn)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀進(jìn)行檢測(cè)，監(jiān)測(cè)范圍為4.2×102～1.0×108copies/ml，檢測(cè)過(guò)程中使用的試劑均由深圳匹基生物有限公司生產(chǎn)。ALT試劑盒由歐洲Mabtech公司生產(chǎn)，采用南京華東電子有限公司生產(chǎn)的DG8系列全自動(dòng)生化分析儀。

1.3觀(guān)察評(píng)價(jià)指標(biāo) 完全應(yīng)答：HBV DNA<1.0×103copies/ml，ALT<40 U/L；病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA下降超過(guò)1.0×104copies/ml。觀(guān)察統(tǒng)計(jì)服用PMEA后1、2、3、6、9、12個(gè)月時(shí)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)及12個(gè)月后相應(yīng)的完全應(yīng)答率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行方差分析及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1服藥后各時(shí)間段發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù) 服藥后1、2、3、6、9、12個(gè)月時(shí)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)分別為4、15、33、54、64、71例，各時(shí)間點(diǎn)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)存在明顯差異，隨時(shí)間的增長(zhǎng)，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.868，P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 各時(shí)間段發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)

2.2服藥后各時(shí)間點(diǎn)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答率的變化比較 各時(shí)間點(diǎn)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答率存在明顯差異，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，其完全應(yīng)答率逐漸降低(r=0.795，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 服藥后各時(shí)間點(diǎn)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答率的變化比較

3 討 論

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎的一種，具有發(fā)展為嚴(yán)重進(jìn)展性肝病肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC)的潛在性威脅，并且其發(fā)病率逐年增高〔3〕。2002年，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)PMEA為治療慢性乙型肝炎的口服藥。服用PMEA酯后，由于其為核苷類(lèi)藥物，在體內(nèi)可通過(guò)簡(jiǎn)單的生化反應(yīng)，迅速轉(zhuǎn)化為PMEA，從而更好地發(fā)揮抗病毒作用〔4〕。具體機(jī)制為PMEA酯在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為PMEA，通過(guò)細(xì)胞激酶的催化作用，使其磷酸化為具有活性的二膦酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽(PMEApp)能夠競(jìng)爭(zhēng)dATP，導(dǎo)致HBV逆轉(zhuǎn)錄酶受到抑制，或與病毒DNA鏈整合到一起使其復(fù)制終止，因此對(duì)HBV DNA的復(fù)制具有較強(qiáng)的抑制作用〔5，6〕。PMEA具有使早期乙型肝炎患者ALT恢復(fù)正常水平，使HBV DNA陰轉(zhuǎn)的功效，并且能使組織內(nèi)HBV閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的含量持續(xù)降低〔7〕。并且在治療后12個(gè)月內(nèi)一般不會(huì)產(chǎn)生耐藥性〔8〕。然而部分ALT恢復(fù)正常水平及HBV DNA陰轉(zhuǎn)的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者在治療結(jié)束后不能產(chǎn)生完全應(yīng)答，其結(jié)果說(shuō)明除了病毒的耐藥因素外，還有其他對(duì)PMEA的治療效果產(chǎn)生影響的因素存在〔9〕。目前，PMEA已經(jīng)得到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，成為抗HBV的一線(xiàn)藥物。

相關(guān)研究表明，在3～6個(gè)月期間，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)最多〔10〕，與本研究相符。說(shuō)明PMEA在6個(gè)月時(shí)得到的病毒學(xué)應(yīng)答最為理想。即能夠越早獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者有更大的概率獲得完全應(yīng)答。本次試驗(yàn)中，服用PMEA后2個(gè)月內(nèi)，最有希望獲得完全性應(yīng)答。同時(shí)本次研究結(jié)果也表明，HBV DNA的長(zhǎng)時(shí)間高水平復(fù)制是導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性的危險(xiǎn)因素之一。

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