硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效

毛 敏 王 革 廖明燕 王 利

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400042)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者體內(nèi)漿細(xì)胞呈異?？寺⌒栽錾?，常伴高鈣血癥、腎臟損害、多發(fā)性溶骨性損害等，對患者健康危害嚴(yán)重〔1,2〕。MM的治療以化療為主，左旋苯丙氨酸氮芥(馬法蘭)+潑尼松、長春新堿+阿霉素+地塞米松等常規(guī)化療方案在臨床上應(yīng)用均較多，但其完全緩解率較低，對患者生存期改善有限。蛋白酶體抑制劑硼替佐米在臨床上較多應(yīng)用于難治或復(fù)發(fā)性MM的治療，但對其療效報道存在較大差異〔3〕。本文就在我院接受診治的MM患者分析硼替佐米聯(lián)合地塞米松與長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭兩種化療方案的療效情況，重點分析硼替佐米聯(lián)合地塞米松對不同類型患者的療效情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2011年3月至2014年4月在我院接受診治的51例MM患者，其中男36例，女15例，年齡41～77〔平均(55.8±16.5)〕歲，均符合張之南著血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，均經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)、M蛋白電泳檢查并結(jié)合臨床進(jìn)行診斷。按治療方案分為兩組，觀察組31例采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，其中男21例，女10例，平均年齡(55.0±17.5)歲，Durie-Salmon分期〔5〕：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期27例；IgA型16例，IgG型13例，IgD型2例；初治患者22例，復(fù)發(fā)難治9例。對照組20例接受長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭治療，其中男15例，女5例，平均年齡(56.4±16.5)歲，Durie-Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期17例；IgA型13例，IgG型6例，IgD型1例；初治患者14例，復(fù)發(fā)難治6例。兩組患者年齡、男女比例、DS分期等基本臨床資料均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2治療方法 觀察組：硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，第1、4、8、11天進(jìn)行硼替佐米(1.3 mg/m2)靜脈注射，推注完成。第1～4天靜脈滴注地塞米松(20 mg/d)，21 d為1個療程。對照組：接受長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭治療，第1～4天進(jìn)行長春新堿(0.5 mg/d)，吡柔比星(10 mg/d)，地塞米松(20 mg/d)靜脈滴注、馬法蘭口服(6 mg/次，2次/d)，28 d為1個療程。兩組患者在化療過程中均結(jié)合堿化、水化、護(hù)肝、對癥支持治療等措施，同時密切觀察患者不良反應(yīng)情況，如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時，及時調(diào)整或停止化療方案。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定 治療前和每個療程結(jié)束均對肝腎功能、血常規(guī)、血清免疫球蛋白、β-微球蛋白、血清鈣、骨髓形態(tài)、免疫固定電泳等進(jìn)行檢測，記錄治療過程中及結(jié)束后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)統(tǒng)一制定的療效標(biāo)準(zhǔn)(2006)進(jìn)行，療效標(biāo)準(zhǔn)〔4,6〕：嚴(yán)格完全緩解(sCR)，完全緩解(CR)，非常好的部分緩解(VGPR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)，完全緩解后復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)通用術(shù)語不良事件(CTCAE)(第3.0版)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。總有效率= (sCR+ CR+ VGPR+ PR)/總例數(shù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效情況 觀察組總有效25例(80.65%)，對照組總有效13例(65.00%)，差異有顯著(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者中不同類型患者的臨床療效情況 對兩組患者的臨床類型按初治與復(fù)發(fā)難治，IgA與IgG，腎功能正常與損害進(jìn)行分層，分別計算有效率，發(fā)現(xiàn)兩種方案對初治患者的有效率均顯著高于難治復(fù)發(fā)患者，對腎功能正?；颊叩挠行曙@著高于腎功能損害的患者(P<0.05)；觀察組初治患者有效率顯著高于對照組初治患者有效率(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，分別為乏力、感染、白細(xì)胞和血小板下降、周圍神經(jīng)病變、腹瀉、惡心嘔吐，其中感染主要以肺部感染為主，6例感染患者中5例為肺部感染，經(jīng)抗炎、抗病毒治療后好轉(zhuǎn)；周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為四肢麻木，給予神經(jīng)營養(yǎng)治療減輕；未發(fā)生因血小板下降引起的出血狀況，所有患者經(jīng)對癥治療，均有所好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為51.61%，對照組為65.00%，差異顯著(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床療效情況〔n(%)〕

表2 兩組不同類型患者的臨床療效情況〔n(%)〕

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n(%)〕

3 討 論

MM是僅次于非霍奇金淋巴瘤的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重危害患者身體健康和生存期。MM的最主要特點為惡性漿細(xì)胞的不斷克隆性增殖，通過不斷的積聚、浸潤，分泌大量M蛋白(單克隆免疫球蛋白)，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、高鈣血癥、腎功能不全等表現(xiàn)〔7〕。MM的發(fā)病同大部分腫瘤發(fā)病一樣具有多階段、多步驟的特點，目前發(fā)病機制尚未明確，加上骨髓抑制的供體有限、自身排斥反應(yīng)嚴(yán)重等因素，絕大部分患者無法完全治愈，臨床上對該病的診治以延緩病情進(jìn)展為主。MM的治療主要以化療手段為主，目前，應(yīng)用于臨床的化療方案較多，臨床效果不盡相同，如長春新堿聯(lián)合地塞米松、阿霉素治療法、馬法蘭聯(lián)合強的松治療法等，有效率約50%～70%，對患者生存期的延長作用有限，臨床療效有待進(jìn)一步提高。研究發(fā)現(xiàn)〔8〕，選擇性蛋白酶抑制劑硼替佐米可以水解核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)抑制因子，表現(xiàn)出顯著的抗骨髓瘤活性。

硼替佐米的主要作用為通過與蛋白酶的活化位點特異性結(jié)合，抑制泛素-蛋白酶體通路，從而起到選擇性抑制作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)〔9〕，硼替佐米可以下調(diào)凋亡抑制因子的表達(dá)，可以與傳統(tǒng)藥物起到協(xié)同作用。研究提示硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療效果明顯優(yōu)于長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭的治療效果。結(jié)果提示，硼替佐米聯(lián)合地塞米松對初治患者的有效率均顯著高于難治復(fù)發(fā)患者，對腎功能正?；颊叩挠行曙@著高于腎功能損害的患者，提示對于初治患者，腎功能尚未出現(xiàn)損害時應(yīng)及時應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松進(jìn)行治療，以提高臨床療效，最大限度地提高患者生存期限。

硼替佐米可以引起的不良反應(yīng)主要為血小板減少，白細(xì)胞下降，感染和周圍神經(jīng)病變等，地塞米松可引起感染、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。對兩組患者進(jìn)行不良反應(yīng)觀察記錄，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)主要為乏力、感染、白細(xì)胞和血小板下降、周圍神經(jīng)病變、腹瀉、惡心嘔吐，對癥治療后，均有明顯減輕或好轉(zhuǎn)。如感染主要以肺部感染為主，經(jīng)抗炎、抗病毒治療后好轉(zhuǎn)；周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為四肢末端麻木，給予神經(jīng)營養(yǎng)治療減輕；及時給予G-CSF、血小板輸注等治療，未發(fā)生因血小板下降引起的出血狀況，所有患者經(jīng)對癥治療，均有所好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。而且提示硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)化療方案。

綜上所述，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤有效率高，不良反應(yīng)輕，對初治患者療效最顯著，值得推廣應(yīng)用。

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