他汀類藥物防治阿爾茨海默病療效及安全性的Meta分析

唐士婷 黃 浩 藺心敬

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內科，廣西 南寧 530021)

阿爾茨海默病(AD)已經(jīng)成為當今社會經(jīng)濟負擔最重的疾病之一〔1〕。近年來治療學家們對該病的病因學及治療學做了大量的研究工作，逐漸認識到膽固醇升高是導致AD發(fā)病率上升的危險因素之一〔2〕，其機制可能如下：高膽固醇血癥通過影響β-淀粉樣前體蛋白(βAPP)的代謝，從而致使β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，即老年斑(SP)形成，而SP是AD的主要病理特征之一。大量研究〔3，4〕表明他汀類藥物作為膽固醇生物合成限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，能有效地降低血漿中的膽固醇含量，從而降低AD的發(fā)病風險并有潛在的治療作用。但仍有許多學者認為他汀類藥物雖能顯著地降低血清及腦內膽固醇含量，但并不能有效地降低AD的發(fā)病風險〔5，6〕。因此，針對他汀類藥物在防治AD方面存在的爭議，本文采用Meta分析方法對他汀類藥物防治AD的療效和安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究對象 ①預防性試驗：參與者具備AD的高危因素，例如：高膽固醇血癥,攜帶載脂蛋白E-4基因(APE4),經(jīng)美國神經(jīng)學會質量標準分會通過的輕度認知功能障礙(MCI)診斷標準診斷為MCI。②治療性試驗：須有明確的診斷標準且符合美國神經(jīng)病學、語言障礙和腦卒中老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS/ADRDA)“很可能AD”診斷標準。

1.1.3干預措施 ①預防性試驗：實驗組使用適當劑量的某種他汀類藥物，對照組使用相同劑量的安慰劑。②治療性試驗：實驗組單獨使用適當劑量的某種他汀類藥物或者聯(lián)用其他能改善認知功能的藥物；對照組單獨使用相同劑量的安慰劑或者聯(lián)用相同劑量其他能改善認知功能的藥物。

1.1.4結局指標 ①預防性試驗：主要指標：認知功能：韋氏智力量表縮短本(WASI)，韋氏智力量表第三版(WMS-Ⅲ)，受控詞語聯(lián)想測驗(COWA)；次要指標:藥物的副作用，血液及腦脊液生化指標：總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，總tau(t-tau)，Aβ42等含量。②治療性試驗：主要指標：阿爾茨海默病評價量表-認知部分(ADAS-Cog)，簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)；次要指標：藥物的副作用，實驗對象的生活質量。

1.1.5排除標準 ①納入研究的終點觀察指標不是本系統(tǒng)評價需要的結局指標；②無法獲得全文且無詳細數(shù)據(jù)的文獻；③研究質量及評價等級不高的文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed,EM-BASE,Cochrane Library，中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)，中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索日期截至2012年4月，文獻無語言限制。

英文檢索式為：#1：“Alzheimer disease” or Alzheimer$ or dement$；#2：stain$ or lovastatin or simvastatin or cervistatin or atorvastatin or rosuvastatin or provastatin or fluvastatin or Hydroxymethlglutaryl-CoA Inhibitors；#3：“random controlled trials” OR “random” OR “control” OR “trials”；#4： #1 and #2 and #3。中文檢索式：#1：“阿爾茨海默病”或“癡呆”；#2：“他汀類藥物” 或“洛伐他汀” 或“辛伐他汀” 或“西立伐他汀” 或“阿托伐他汀” 或“瑞舒伐他汀” 或“普伐他汀” 或“氟伐他汀” 或“羥甲基戊二酰輔酶A”；#3：“隨機對照試驗”或“隨機”或“對照”或“試驗”；#4：#1并且#2并且#3。

1.3數(shù)據(jù)提取 參照Cochrane Handbook 5.1.0制定的“文獻信息提取表”，由2位研究者獨立提取資料，進行交叉核對，如有分歧，通過雙方討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

1.4文獻質量評價 嚴格按照Cochrane Handbook 5.1.0制定的“偏倚風險標準”，對納入文獻的以下方法學指標進行評價：①隨機方法是否正確；②分配方案隱藏情況；③是否實施盲法；④結果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否有選擇性研究報告；⑥其他偏倚來源。

1.5統(tǒng)計學分析 采用Review Manager5.1.0軟件。連續(xù)性變量采用加權均數(shù)差(WMD)及其95%CI表示，對分類變量采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。異質性檢驗采用P≤0.10和I2≥50%作為顯著性判斷標準，當P>0.10和I2<50%時，采用固定效應模型分析；當P≤0.10和I2≥50%時，應先分析導致異質性的原因，可用亞組分析進行合并統(tǒng)計量的計算，若經(jīng)以上處理后，仍存在異質性，可采用隨機效應模型進行分析。如因納入研究的方法學質量不一而導致存在明顯統(tǒng)計學異質性，可去除低質量研究進行敏感性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢出827篇文獻，經(jīng)剔除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要，并進一步閱讀全文后，最終納入3個RCT。其中預防性研究0個；治療性研究3個，共8篇文獻〔7～14〕。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

T：實驗組；C：對照組

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的文獻質量評價 納入的3個試驗均提及隨機分組及實驗分配隱藏，其中2個試驗說明了具體的隨機分組方法(ADCLT 2005采用隨機數(shù)字表法，Simons 2002應用計算機軟件進行隨機分化組)。3個試驗都為雙盲，故不存在選擇性偏移和測量性偏移的可能性。3個實驗都描述了失訪人數(shù)及失訪的具體原因，且提示無基金支持。故本系統(tǒng)評價納入的文獻具有較高的質量。

2.3Meta分析結果

2.3.1預防性研究 因沒有符合納入標準的文獻，無法進行Meta分析。

2.3.2治療性研究

2.3.2.1ADAS-Cog評分 ADCLT2005〔8～11〕和LEADe〔12～14〕治療組藥物均為阿托伐他汀80 mg/d，但療程分別為6個月和18個月；Simons等〔7〕的治療方案為：先用辛伐他汀40 mg/d治療1個月，后5個月將辛伐他汀的劑量改為80 mg/d。不考慮藥物類型及劑量的影響，將上述3個RCT 6個月ADAS-Cog評分進行Meta分析，結果顯示他汀類藥物組與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.02,95%CI(-1.10,1.05),P=0.96〕。不考慮藥物類型、治療劑量及療程的影響，將上述3個RCT的ADAS-Cog評分進行Meta分析，結果提示所納入的研究存在同質性差異〔chi2=6.08,P=0.05,I2=67%〕,故采用隨機效應模型進行分析，結果仍無統(tǒng)計學差異〔MD=1.09,95%CI(-1.77,-3.94),P=0.46〕。

為明確不同類型他汀類藥物在改善ADAS-Cog評分方面的療效是否存在差異，本研究進行了亞組分析。治療療程為6個月時，阿托伐他汀與辛伐他汀在改善ADAS-Cog評分方面差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.22,95%CI(-1.12,0.67),P=0.62;MD=0.70,95%CI(-3.32,4.72),P=0.73〕；不考慮療程的影響，上述兩類藥物之間的差異仍無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.08,95%CI(-1.19,1.03),P=0.89;MD=0.70,95%CI(-3.32,4.72),P=0.73〕。值得注意的是，ADCLT 2005對攜帶APE4的參加者進行了亞組分析，結果顯示經(jīng)6個月的治療后，阿托伐他汀能在一定程度上改善攜帶APE4 AD患者的ADAS-Cog評分，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義〔MD=-3.66,95%CI(-6.15,-1.17),P=0.004〕。

2.3.2.2MMSE評分 將3個RCT的數(shù)據(jù)進行Meta分析，結果顯示經(jīng)他汀類藥物治療后MMSE評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義〔MD=0.44,95%CI(0.02,0.87),P=0.04〕，但納入的3個研究之間存在同質性差異〔chi2=6.19,P=0.05,I2=68%〕,故使用隨機效應模型進行分析，結果無統(tǒng)計學差異〔MD=1.09,95%CI(-0.17,2.35),P=0.09〕。將3個RCT 6個月的MMSE評分進行Meta分析，結果表明治療組與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.37,95%CI(-0.07,0.80),P=0.1〕。

不考慮療程的影響，亞組分析結果提示，在改善MMSE評分方面，阿托伐他汀與安慰劑療效相當〔MD=0.36,95%CI(-0.07,0.79),P=0.10〕，而辛伐他汀的療效優(yōu)于安慰劑〔MD=2.10,95%CI(0.16,4.04),P=0.03〕。為了解療程對亞組分析結果是否有影響，我們對3個RCT 6個月的MMSE評分進行分析，結果仍表明阿托伐他汀組與安慰劑組的差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.27,95%CI(-0.17,0.72),P=0.22〕，而辛伐他汀組與安慰劑組的差異具有統(tǒng)計學意義〔MD=2.10,95%CI(0.16,4.04),P=0.03〕。

2.3.2.3不良反應 本研究納入的3個RCT均給出了不良反應發(fā)生的具體情況，將3個研究進行同質性檢驗，結果提示所納入的研究同質性較好〔χ2= 0.99,P=0.61,I2=0%〕，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義〔RR=3.31,95%CI(1.07,10.26),P=0.04〕,故可認為他汀類藥物具有較高的安全性。

2.3.2.4生活質量 3個RCT中，只有LEADe 2010對該項目進行了描述，評價指標是照顧者負荷問卷及病人衛(wèi)生資料利用率，但未報道原始數(shù)據(jù)。

3 討 論

3.1療效分析與臨床意義 針對預防性研究，共檢索出4個相關的RCT〔15～18〕，通過仔細閱讀全文，本研究發(fā)現(xiàn)Sjogren等〔15〕、Hoglund等〔16〕的研究對象不符合納入標準，而Muldoon等〔17〕、 Carlsson等〔18〕研究因原始數(shù)據(jù)不詳，無法提取數(shù)據(jù)進行Meta分析。Muldoon等〔17〕研究結果顯示經(jīng)過為期6個月的治療后，在改善高膽固醇血癥患者認知功能方面，辛伐他汀的療效優(yōu)于安慰劑。Carlsson等〔18〕研究指出辛伐他汀不僅能降低參與者的血脂水平，同時還具備改善AD高危人群(攜帶APE4)的認知功能。但由于上述兩個研究的原始數(shù)據(jù)不詳，未能對結局指標進行Meta分析，對于他汀類藥物是否可降低AD的發(fā)病率目前尚缺乏統(tǒng)計學依據(jù)。

針對治療性研究，共有3個RCT(748例)符合本系統(tǒng)評價的納入標準，其中只有1個RCT〔11〕研究表示，他汀類藥物可以改善AD患者的認知功能并延緩病情的發(fā)展。本Meta分析結果顯示：他汀類藥物組與安慰劑組在ADAS-Cog評分方面療效相當；在MMSE評分上，因納入研究結果間存在同質性差異，采用隨機效應模型分析后，兩組之間的差異也無統(tǒng)計學意義。亞組分析結果顯示：阿托伐他汀與安慰劑在ADAS-Cog、MMSE評分上差異無統(tǒng)計學意義，辛伐他汀與安慰劑在ADAS-Cog評分上也無統(tǒng)計學差異，但辛伐他汀組在改善MMSE評分上療效優(yōu)于安慰劑組。需要指出的是，ADCLT 2005針對特定的人群(攜帶APE4的AD患者)進行了隊列研究，結果表明與安慰劑相比，阿托伐他汀可明顯改善攜帶APE4的AD患者ADAS-Cog評分。上述Meta分析結果表明他汀類藥物中的某一類型(辛伐他汀、阿托伐他汀)可能改善AD患者或某些特殊人群(攜帶APE4的AD患者)的認知功能，但因研究較少，樣本量不夠，該結論尚需進一步論證。關于不良反應，納入的3個RCT經(jīng)Meta分析結果顯示，他汀類藥物與安慰劑不良反應發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學意義，表明他汀類藥物具有較高的安全性。

3.2研究質量及局限性 采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入的RCT進行方法學質量評價。該評估工具對每一項目的評價均有明確的標準，減少了主觀因素的干擾，保證了評估結果的可靠性。本系統(tǒng)評價納入的3個RCT通過“偏倚風險評估”工具評價后均為高質量研究，除LEADe 2010未描述隨機序列的產(chǎn)生及分配方案的隱藏方法外，余2個RCT經(jīng)該工具評價后，6個條目的評估結果均為低度偏倚。但本系統(tǒng)評價納入研究的RCT數(shù)目小，且樣本量不足，使該系統(tǒng)評價的推廣性受到一定限制。在改善MMSE評分上，他汀類藥物的療效優(yōu)于安慰劑，但研究結果存在異質性，本研究對臨床問題進行了分析，未找到異質性的原因，推測與參與者的種族、環(huán)境及臨床措施的具體實施有關，因為納入的RCT數(shù)量小，未能進一步分析，這影響了該系統(tǒng)評價的可靠性。針對納入文獻存在的不足，本研究認為需要指出的有：今后的RCT除了在設計、實施及報告等方面需更加的科學、嚴謹、客觀外，疾病的病死率、患者的生活質量、藥物的不良事件及疾病的經(jīng)濟學研究等指標也應被列入結局指標中。

通過對所納入RCT的Meta分析，本研究認為：在防治AD的療效方面，他汀類藥物未能顯示出明顯的優(yōu)勢，但具有較高的安全性。本系統(tǒng)評價需特別指出的是：辛伐他汀在改善MMSE評分上療效優(yōu)于安慰劑，阿托伐他汀能在一定程度上改善攜帶APE4 AD患者的ADAS-Cog評分，但鑒于樣本量過少，未能進一步研究。由于本系統(tǒng)評價納入樣本量及RCT數(shù)量有限，在藥物干預方面，不同類型及劑量的他汀類藥物研究較少；在結局指標方面，疾病的病死率、經(jīng)濟學研究及患者的生活質量等未被研究，因此，對他汀類藥物防治AD的臨床療效尚需進一步開展嚴格設計的隨機雙盲對照試驗，特別是大樣本多中心的隨機雙盲對照試驗來加以證明。

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