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    高效液相色譜法檢測老年ICU患者血清美羅培南的濃度及藥代動力學變化

    2014-09-13 03:13:06馮錦華
    中國老年學雜志 2014年20期
    關鍵詞:藥代美羅培南噻嗪

    馮錦華

    (無錫市第九人民醫(yī)院,江蘇 無錫 214062)

    美羅培南是一種廣譜性的人工半合成碳青霉烯類抗生素,其抗菌機制是抑制細菌細胞壁的合成〔1〕,作用于革蘭陽性菌和陰性菌,在臨床上用于肺炎等呼吸道感染、腦膜炎、尿路感染、皮膚軟組織感染、婦科感染、敗血癥等疾病〔2〕。常用美羅培南治療老年ICU患者,但老年ICU患者體內(nèi)代謝常常與普通健康人存在巨大差異,因此研究美羅培南在老年ICU患者的藥代動力學特征具有重要意義。高效液相色譜(HPLC)常用于研究藥物藥代動力學特征〔3〕。本文采用HPLC法檢測老年ICU患者血清中美羅培南的濃度及其藥代動力學特征。

    1 材料與方法

    1.1藥品與試劑 注射用美羅培南〔純度≥90%,批準文號:國藥準字H20065284,中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司〕,氫氯噻嗪對照品〔純度≥90%,研域(上海)化學試劑有限公司,批號:100309-200702〕,甲醇、乙腈均為色譜純,天津康科德科技有限公司生產(chǎn);其他試劑均為分析純。

    1.2儀器 島津Agilent1200HPLC系統(tǒng)和紫外檢測器SP-20A,LC軟件色譜工作站;1810B型自動雙重純水蒸餾器、美國熱電ST16R臺式冷凍離心機、XW-80A型渦旋混勻機。

    1.3一般資料 8例ICU老年患者,男3例,女5例,年齡65~75歲;血壓<90/60 mmHg;呼吸頻率>30次/min;血氧分壓(PaO2)/吸入氧分壓(FiO2)<300,PaO2<60 mmHg,需行機械通氣治療;社區(qū)獲得性肺炎或胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累〔4〕。

    1.4液相色譜條件 色譜柱Phenosphere C18柱,5 μm(50 mm×4.6 mm);柱溫:37.5℃,流動相為10 mmol/L磷酸緩沖液(pH7.4):乙腈(92:8,V/V),流速:1 ml/min,進樣量:20 μl,檢測波長295 nm。

    1.5血清樣品預處理 取200 μl血漿樣品,加入一定量美羅培南和內(nèi)標氫氯噻嗪,渦旋混勻,加入到預先處理好的Bond Elut固相萃取柱,用0.6 ml濃度為5 mmol的磷酸二氫鉀溶液(pH6.4)沖洗雜質(zhì),然后用0.6 ml甲醇-0.1%甲酸(16∶84)洗脫,收集洗脫液,6 000 r/min離心,取上清液進樣〔5〕。

    1.6標準曲線的制備 精確吸取一定量美羅培南的對照品溶液和50 μl內(nèi)標氫氯噻嗪溶液,用200 μl空白血漿稀釋美羅培南濃度為0.5、1.0、1.5、2.0、5.0、10.0、50.0 μg/ml的血漿系列溶液。經(jīng)上述血漿樣品預處理步驟進液相分析。

    1.7血清樣品采集及處理 靜脈滴注給予美羅培南0.8 g,滴注30 min,在給藥前即刻、給藥后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0 h采集患者靜脈血1 ml,置于肝素離心管中,離心(1 500 r/min×15 min),分取血清,于-70 ℃低溫冰箱中保存待測。取出冰箱中樣品,依次按照“1.5”步驟進行血漿樣品預處理,處理進液相分析。

    1.8藥動學參數(shù)計算方法 以3P97程序經(jīng)計算機擬合測得的血藥濃度-時間數(shù)據(jù) ,用WinNonlon 5.0軟件計算藥代動力學參數(shù)。

    2 結 果

    2.1色譜行為 美羅培南和內(nèi)標氫氯噻嗪的保留時間分別為5.3、6.8 min。

    2.2標準曲線及系統(tǒng)性實驗 以美羅培南峰面積比內(nèi)標氫氯噻嗪面積(Y)為縱坐標,美羅培南濃度X為橫坐標,進行回歸計算,得標準曲線回歸方程:Y=0.1342C-0.0423,r=0.998 9。線性范圍為0.5~50.0 μg/ml,日內(nèi)變異系數(shù)均<5%;日間變異系數(shù)均<5%;相對回收率均在95%~105%;樣品處理回收率均>80%。

    2.3藥代動力學參數(shù) 血藥濃度-時間數(shù)據(jù)見圖1,藥代動力學參數(shù)Cmax/Dose(53.65±16.87)μg·ml-1·g-1、tmax(0.35±0.08)h、t1/2(2.53±0.14)h、清除率(CL)(8.76±3.76)L/h、V(27.86±17.43)L、AUC0~t(94.36±42.46)μg·h-1·ml-1、AUC0~∞(118.62±68.32)μg·h-1·ml-1、λZ(0.35±0.15)h-1。

    圖1 老年ICU患者靜脈滴注給予美羅培南0.8 g后血藥濃度-時間曲線

    3 討 論

    文獻報道采用HPLC-超濾法監(jiān)測血液中美羅培南濃度的方法,其檢測限(LOD)、定量限(LOQ)值分別為0.01和0.05 μg/ml,表明超濾法在除去雜質(zhì)的同時能有效富集血液中的美羅培南,其回收率達90%以上,但考慮到采用超濾法所需成本較高,未采用此法〔6〕。

    高效液相色譜法檢測老年ICU患者血清中美羅培南濃度,專屬性強,靈敏度高,分離效果良好,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)無干擾,測定血液中美羅培南濃度的重要一步是處理血漿樣品,文獻報告,血漿中的蛋白含量對血漿處理效果影響不大,表明其與蛋白結合率較低〔7〕。故本文采用處理血漿后得到血清,測定血清中的藥物含量。本實驗同時考察了有機溶劑萃取和固相萃取兩種方法,發(fā)現(xiàn)采用二氯甲烷萃取處理血清來除去雜質(zhì)后,其水層進液相發(fā)現(xiàn),雜質(zhì)對測定有干擾,而固相萃取后雜質(zhì)對測定無干擾,且回收率達80%以上。本文也選擇多種內(nèi)標,最終選用了氫氯噻嗪作為內(nèi)標,結果發(fā)現(xiàn)其與主藥有很好的分離度。對于血清保存溫度已進行考察,發(fā)現(xiàn)在-20℃條件下保存時穩(wěn)定性較差,同一樣品經(jīng)過同一步驟后峰性相差較大,這主要原因是美羅培南的穩(wěn)定性較差,易分解或者氧化??疾炝嗽?70℃條件下保存1個月后穩(wěn)定性良好,故選擇保存樣品溫度為-70℃。最終方案定為采用HPLC-UV檢測、固相萃取處理樣品、以氫氯噻嗪作為內(nèi)標來測定血液中美羅培南濃度。

    老年ICU患者半衰期與健康成年人相比明顯延長,清除率也低于健康成年人〔CL11.3 L/h〕,表明其在體內(nèi)代謝速度慢于健康成年人〔8〕。表觀分布容積與其他文獻報道的老年ICU患者藥代動力學研究相近〔1〕。因此,對于老年ICU患者使用美羅培南時,應考慮其代謝慢的藥代動力學特征,給藥方案制定時應同時考慮治療窗和給藥量,在常規(guī)劑量治療老年ICU患者時應實施臨床藥物監(jiān)測,增加用藥安全性。

    4 參考文獻

    1孫亞欣,肇麗梅,朱 旭,等.RP-HPLC 法測定人血漿和尿液中美羅培南濃度〔J〕,廣東藥學院學報,2011;27(6):567-70.

    2李曉燕,孔凡霞,王 瑩,等.高效液相色譜法測定美羅培南側(cè)鏈的含量〔J〕.中南藥學,2013;11(7):553-5.

    3Daillya E,Bouquiéa R,Deslandes G,etal.A liquid chromatography assay for a quantification of doripenem,ertapenem,imipenem,meropenem concentrations in human plasma:application to a clinical pharmacokinetic study〔J〕.J Chromatography B,2011;879(1):1137-42.

    4張 弨, 周 勇,周慶濤,等.HPLC法測定美羅培南血清濃度及其在ICU老年患者中的藥代動力學研究〔J〕.中國臨床藥理學雜志,2013;29(4):273-5.

    5陳曉晶,梁海濤,覃韋葦,等.用HPLC法測定人血漿中美羅培南的濃度〔J〕.藥學服務與研究,2013;12(4):316-8.

    6Ikeda K,Ikawa K,Morikawa N,etal.High-performance liquid chromatography with ultraviolet detection for real-time therapeutic drug monitoring of meropenem in plasma〔J〕.J Chromatography B,2007;856(1):371-5.

    7倪桂芬.HPLC法測定人血清中美羅培南濃度〔J〕,中國藥師,2005;8(7):577-8.

    8Adnana S,Li JX,Wallis SC,etal.Pharmacokinetics of meropenem and piperacillin in critically ill patients with indwelling surgical drains〔J〕.Int J Antimicrobial Agents,2013;42(1):90-3.

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