陳永生 李建國(guó)
(臨沂市人民醫(yī)院,山東 臨沂 276003)
白內(nèi)障是2型糖尿病(T2DM)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,是造成糖尿病(DM)病人失明的主要原因。本研究選擇脂肪細(xì)胞因子內(nèi)臟脂肪素(visfatin)等在血液中的濃度變化作為指標(biāo),探討糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)患者在并發(fā)白內(nèi)障時(shí)的發(fā)病機(jī)制中的作用。
1.1研究對(duì)象 選擇2011年健康體檢者為正常對(duì)照組,共40例(男20例,女20例),年齡(59.25±6.5)歲,無(wú)DM、高血壓及其他慢性病史。糖尿病組為同期本院內(nèi)分泌科的T2DM住院老年患者共187例(男102例,女85例),根據(jù)患者的病程與晶狀體渾濁程度將患者分為4組:①初發(fā)期組51例(男18例,女17例),年齡(58.5±6.9)歲,病程6個(gè)月~3年。②腫脹期組40例(男27例,女24例),年齡(60.3±5.4)歲,病程3~5年。③成熟期組49例(男25例,女24例),年齡(65.6±5.8)歲,病程5~10年。④過(guò)熟期組47例(男27例,女20例),年齡(63.5±7.5)歲,病程10年以上。
1.2標(biāo)本采集及方法 抽取患者空腹靜脈,空腹血糖(FPG)測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法;糖化血紅蛋白(HbA1c)采用免疫比濁法;visfatin、腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度測(cè)定為酶聯(lián)免疫吸附法。
2.1各組各指標(biāo)水平 白內(nèi)障各組FPG、HbA1c及visfatin、TNF-α含量比較明顯高于正常對(duì)照組(P<0.01),而胰島素明顯低于正常對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。
2.2各指標(biāo)與DM病程及晶狀體渾濁度相關(guān)性 白內(nèi)障患者晶狀體渾濁程度與FPG、HbA1c、visfatin、TNF-α呈正相關(guān)(r=0.828、0.763、0.755、0.791、0.854,P均<0.01);與胰島素濃度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.782,P<0.01)。
表1 各組血糖等的結(jié)果比較±s)
visfatin是由內(nèi)臟脂肪分泌的細(xì)胞因子,是Fukuhara等〔1〕在2005年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子,該報(bào)道發(fā)表于Science雜志。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該因子具有很好的類(lèi)胰島素活性,能夠通過(guò)與胰島素受體的結(jié)合激活胰島素信號(hào)通道,從而降低血糖。visfatin與胰島素受體的結(jié)合不影響胰島素與受體的作用,有望成為獨(dú)立于胰島素之外的新的降糖藥物。
關(guān)于visfatin對(duì)微血管系統(tǒng)的作用越來(lái)越引人矚目,具有結(jié)合并激活胰島素受體、模擬胰島素作用的肽類(lèi)激素,其在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達(dá)。visfatin能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá),從而誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂。Wang等〔2〕提出visfatin能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖,促進(jìn)微血管微小斑塊的發(fā)生、發(fā)展。visfatin還具有促炎作用,可上調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-8、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1等炎性因子的表達(dá),而炎性反應(yīng)因子TNF-α、IL-1β反過(guò)來(lái)又增加visfatin的表達(dá),如此形成一個(gè)正反饋,使炎性反應(yīng)激增,加速T2DM患者白內(nèi)障的進(jìn)程〔2〕。Dahl等〔3〕發(fā)現(xiàn)visfatin在急性心肌梗死患者斑塊破裂點(diǎn)有強(qiáng)的免疫活性,提示其與微小動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)。有學(xué)者報(bào)道冠心病患者心外膜脂肪組織中visfatin的分泌高于非冠心病者〔4〕。Spiroglou等〔5〕也證實(shí)冠狀動(dòng)脈旁脂肪組織中visfatin水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈強(qiáng)烈正相關(guān)。visfatin除在局部影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化外,其在血漿中的水平也與冠心病特別是冠狀動(dòng)脈綜合征獨(dú)立相關(guān)〔6〕。Kostapanos等〔7〕報(bào)道,瑞舒伐他汀可降低血漿visfatin水平,此作用獨(dú)立于其調(diào)脂作用。由于T2DM患者大部分偏胖,在降脂的同時(shí),提示應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可使visfatin水平較高的肥胖、T2DM、代謝綜合征等患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。因此,visfatin作為聯(lián)系T2DM和白內(nèi)障病變的橋梁,將成為白內(nèi)障新的預(yù)防標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。
最近許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者血漿中visfatin 濃度較健康正常受試組顯著升高〔8〕。這與本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。提示visfatin可能在T2DM的并發(fā)癥白內(nèi)障過(guò)程中發(fā)揮一定作用。Kralisch等〔9〕采用不同的促胰島素抵抗激素進(jìn)行visfatin 基因表達(dá)狀況的研究,發(fā)現(xiàn)visfaitn 與代謝綜合征密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明空腹血漿visfatin水平與代謝綜合征密切相關(guān),visfatin水平與胰島素呈明顯的負(fù)相關(guān),F(xiàn)ukuhara等〔1〕研究發(fā)現(xiàn),visfatin可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平,從而增加胰島素的敏感性。Chen等〔8〕研究也發(fā)現(xiàn)水平與空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān),但關(guān)于visfatin的研究顯示血漿visfatin的濃度與影響胰島素敏感性參數(shù)(空腹血糖、空腹胰島素)無(wú)相關(guān)性〔3〕。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明血漿visfatin 濃度與胰島素抵抗指數(shù)無(wú)相關(guān)性。與非糖尿病相比,T2DM人群中動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的患病率高,發(fā)病年齡較輕,病情進(jìn)展較快,多臟器同時(shí)受累較多,是T2DM病患者致死、致殘的主要原因。在各種細(xì)胞因子作用下,晶狀體內(nèi)氧化物質(zhì)和自由基產(chǎn)生過(guò)多或清除這些物質(zhì)的能力下降時(shí),破壞了晶狀體抗氧化屏障,晶狀體將受到氧化損傷,并產(chǎn)生一系列的生化改變。最終導(dǎo)致晶狀體皮質(zhì)和核的渾濁,導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生與發(fā)展。
TNF-α在DR發(fā)生中的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn):①損傷血-視網(wǎng)膜屏障,提高視網(wǎng)膜血管通透性〔10〕;血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)受損 在高血糖的環(huán)境下,代謝發(fā)生異常,破壞了視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)和功能,造成視網(wǎng)膜的損害,使視網(wǎng)膜處于缺血缺氧狀態(tài)。BRB的破壞伴隨進(jìn)行性血管滲透性增加是使DRP從非增殖性狀態(tài)向形成視網(wǎng)膜新生血管轉(zhuǎn)變的重要因素。BRB破壞后,玻璃體中細(xì)胞因子水平增高,也因此導(dǎo)致DRP病變的進(jìn)展。②TNF-α可刺激巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8等細(xì)胞因子,增強(qiáng)視網(wǎng)膜局部炎癥反應(yīng),促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)等生成釋放并協(xié)同其增殖作用,刺激血管細(xì)胞的增殖,最終導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成。引起視網(wǎng)膜血管病變這些效應(yīng)最終會(huì)刺激血管外基質(zhì)過(guò)量產(chǎn)生和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成,促進(jìn)PDR的發(fā)生〔11〕。③直接殺傷細(xì)胞 TNF通過(guò)與TNF-R連接后,促發(fā)凋亡作用,誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡及通過(guò)生長(zhǎng)因子如胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)-1和胰島素受體直接侵入細(xì)胞內(nèi)底物。④誘發(fā)炎癥反應(yīng) TNF-α屬炎癥前細(xì)胞因子。炎癥起始階段,在促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和其他炎性介質(zhì)如C3a/C4a/C5a作用下,血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E-選擇素和膜型IL-8等與黏附有關(guān)的膜分子。TNF等可改變血管黏附分子的表達(dá),從而使淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到達(dá)靶部位。而現(xiàn)在的研究表明〔12〕,DR機(jī)制中包括了慢性長(zhǎng)程炎癥反應(yīng)。增多的細(xì)胞因子使小膠質(zhì)細(xì)胞活化,從而刺激炎癥循環(huán)而使白細(xì)胞增加,以致血管破壞,直接通過(guò)釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。⑤TNF-α可誘導(dǎo)胰島素抵抗,從而促進(jìn)DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展〔11〕。
4 參考文獻(xiàn)
1Fukuhara A,Matsuda M,Nishizawa M,etal.Visfatin;a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science,2005;307(5708):426-9.
2Wang P,Xu TY,Guan YF,etal.Perivascular adipose tissue-drived visfatin is a vascular smooth musecle cell growth factor:role of nictinamide mononcleotide〔J〕. Csrdiovasc Res,2009;81(11):370-2.
3Dahl TB,Yndestad A,Skjelland M,etal.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronay atherosclerosis:possible role in inflammation and plaque destabilization〔J〕.Circulation,2007;115(8):972-5.
4Cheng KH,Chu CS,Lee KT,etal.Adipocykines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary disease〔J〕 .Int J Obes(Load),2008;32(2):268-9.
5Spiroglou SG,Kostopoulos CG,Varakis JN,etal.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis〔J〕.J Atheroscler Thromb,2010;17(2):115-7.
6Liu SW,Qiao SB,Yuan JS,etal.Association of plasma visfatin levels with inflammation,atherosclerosis and acute coronary syndromes(ACS) in humans〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),2009;71(2):202-6.
7Kostapanos MS,Derdemezis CS,Filippatos TD,etal.Effect of rosuvastatin treatment on plasma visfatin levels in patients with primary hyperlipidemia〔J〕. Eur J Pharmacol,2008;578(3):249-51.
8Chen MP, Chung FM, Chang DM,etal. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus 〔J〕. Clin Endocrinol Metab,2006;91(1):295-8.
9Kralisch S, Klein J, Lossner U,etal. Homonal regulation of the novel adipocyto-cytokine visfatin in 3T3-LI adipocytes 〔J〕. Endocrinol,2005;185(3):R1-8
10Takashi Y,Tsugiyasn K,Yasutaka K,etal.Inflammatory cytokines in vitreous fluid and scrum of patients with diabetic vitreoretinopathy〔J〕.J Diabetes Complications,2001;15(2):257-8.
11Tremblay F, Lavigne C,Jacques H,etal.Defective insulin-induced GLUT4 translocation in skeletal muscle of high fat-fed rats is associated with alteration in both Akt/protein kinase B and atpocal protein kinase C activities〔J〕.Diabetes, 2001;50(8):1901-5.
12Marx N,Ogawa Y, Usui T,etal.Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responseness to its antidiabetic effect〔J〕.Diabetes Care,2003;26(9):2493-5.