動脈留置導管連續(xù)給藥對腦梗死患者血清IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平的影響

韓 晶 王勝文 楊柏新 韓艷華 徐 斌 谷永明 吳淑華 劉積平 魏 敏

(武警吉林省總隊醫(yī)院內(nèi)二科，吉林 長春 130052)

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2011年10月至2013年3月住院的急性腦梗死(ACI)患者67例，均符合1995年全國第4屆腦血管病會議制定的腦梗死的診斷標準〔1〕。男38例，女29例，年齡42～66〔平均(58.6±7.4)〕歲。入選標準：年齡≤70歲，無意識障礙；均為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)梗死；發(fā)病時間12～72 h；經(jīng)CT或MRI除外腦出血和顱內(nèi)占位；治療前收縮壓<180 mmHg，舒張壓<110 mmHg；首次發(fā)病，或既往發(fā)病未留下明顯神經(jīng)功能缺損；無出血傾向或1年內(nèi)出血性疾病病史；病人或具有法定效力的監(jiān)護人家屬，知情同意并簽署知情同意書。將患者隨機分為對照組32例、處理組35例。兩組年齡、性別、梗死部位及神經(jīng)功能缺損程度等比較均無顯著性差異(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組患者均應用常規(guī)治療(調(diào)整血壓、血糖、血脂、口服阿司匹林、尼莫地平等藥物；腦水腫病人適當應用20%甘露醇治療腦水腫)。處理組患者取得患者及家屬知情同意并簽署治療知情同意書后，行全腦血管造影術(shù)(CA)。將導管留置于責任病灶側(cè)頸內(nèi)動脈，如責任病灶側(cè)頸內(nèi)動脈完全閉塞或重度狹窄，主要靠另一側(cè)頸內(nèi)動脈供血時，則將導管留置于健側(cè)頸內(nèi)動脈；若責任病灶側(cè)及對側(cè)頸內(nèi)動脈重度狹窄，根據(jù)側(cè)支循環(huán)情況，將導管留置于主要代償血管。各組治療腦梗死的藥物種類及劑量相同，每日應用舒血寧注射液、依達拉奉及纖溶酶的給藥途徑不同。對照組采取靜脈給藥14 d，方案如下：纖溶酶200 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜點2 h，1次/d；舒血寧注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜滴2 h，1次/d；依達拉奉30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜滴30 min，1次/d。處理組沿造影導管動脈給藥3 d，方案如下：纖溶酶200 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml，緩慢推注2 h；舒血寧注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液100 ml，緩慢推注2 h；依達拉奉30 mg+0.9%氯化鈉注射液60 ml，緩慢推注30 min；動脈推注完畢后拔除留置導管及動脈鞘，局部加壓包扎止血，繼續(xù)依靜脈用藥方案治療11 d(同對照組)。14 d為1個療程。

1.3療效判定 根據(jù)1995年全國第4屆腦血管病會議通過的評分標準〔2〕在治療前及治療2 w后進行神經(jīng)功能缺損評分。按照分值減少的程度(功能改善程度)及治療后的病殘程度判定療效。兩組治療前后均做心電圖檢查，治療期間觀察有無頭痛、頭暈、惡心、視物不清、皮疹、腹瀉等不良反應，并作記錄。

1.4安全性評價 所有病例入院后監(jiān)測生命體征(體溫、脈搏、呼吸、血壓)，治療前和治療第7、14天分別化驗血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血尿素氮(UREA)、血肌酐(CRE)以評價該治療方法的安全性。

1.5炎性因子檢測 所有病例治療前和治療第7、14天，分別化驗白細胞介素(IL)-1β、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α，對比各組炎性因子變化，探討動脈留置導管技術(shù)對患者體內(nèi)炎性因子的影響。

2 結(jié) 果

2.1治療前、后神經(jīng)功能缺損評分及療效比較 兩組患者在治療前神經(jīng)功能區(qū)缺損評分相比無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時神經(jīng)功能缺損評分均較治療前顯著下降(P<0.05)。在治療第7天時，處理組神經(jīng)功能缺損評分明顯低于對照組(P<0.05)。在治療第7、14天時，處理組療效優(yōu)于對照組。見表1。

2.2治療前后炎性因子變化

表1 兩組患者神經(jīng)功能缺損評分比較±s)

2.2.1治療后 IL-1β變化 兩組患者在治療前IL-1β水平無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時IL-1β水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，處理組IL-1β水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者IL-1β水平變化±s，pg/ml)

2.2.2治療后hs-CRP變化 兩組患者在治療前hs-CRP水平相比無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時hs-CRP水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，處理組hs-CRP水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者hs-CRP水平變化±s，mg/L)

2.2.3治療后TNF-α變化 兩組患者在治療前TNF-α水平相比無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時TNF-α水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，處理組TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者TNF-α水平變化±s，ng/ml)

2.3安全性分析 處理組的35例患者中有1例出現(xiàn)穿刺部位血腫。兩組患者治療前后PLT、PT、APTT、FIB、BUN、CRE、ALT均未見明顯變化(P>0.05)。

3 討 論

正常情況下，人血清、腦脊液、腦組織中IL-1β、hs-CRP、TNF-α表達水平較低，過度表達則與炎癥、自身免疫性疾病、惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

IL-1β是在急性缺血性腦血管疾病中研究較多的細胞因子，存在α、β兩種異構(gòu)體，主要與外周免疫功能和炎癥反應有關(guān)。有多項研究證實，腦梗死急性期IL-1β顯著升高。近年來有關(guān)凋亡相關(guān)基因的研究表明，增高的IL-1β可誘導缺血后腦細胞凋亡和神經(jīng)變性〔3〕。它可能通過促進炎性反應、誘發(fā)腦細胞凋亡、促進釋放自由基、增強氨基酸作用、誘發(fā)發(fā)熱、降低腦血流等機制加重腦梗死。

hs-CRP是主要由肝臟合成的一種能與肺炎球菌莢膜C多糖物質(zhì)反應的急性反應蛋白，當機體存在炎癥、創(chuàng)傷時hs-CRP升高。ACI起病第3天達到高峰，恢復期將至正常，提示血液中促炎因子的含量和活性一過性增加，水平越高提示炎癥反應越重〔4〕。較強的炎性反應可以加速缺血區(qū)半暗帶的惡化，加重腦損傷，使腦卒中進展，病情加重。由此說明ACI患者早期血清中hs-CRP含量水平越高，腦組織損傷越嚴重。

TNF-α 是一種由單核巨噬細胞產(chǎn)生的多肽調(diào)節(jié)因子，具有多種生物學活性，與腦缺血損傷關(guān)系密切相關(guān)，是缺血性腦血管病炎癥反應中重要的炎癥介質(zhì)，參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展〔5，6〕。TNF-α在觸發(fā)炎癥反應中處于中心地位，通過誘導炎癥因子生成和激活，誘導黏附分子的表達、刺激細胞生長；它通過上調(diào)黏附分子表達，誘導膠原酶生成，刺激和釋放趨化劑使炎癥細胞從血管向神經(jīng)組織移行；還通過調(diào)節(jié)血小板因子、血栓素的合成和釋放，抑制蛋白C、蛋白S系統(tǒng)，影響血管舒縮活性物質(zhì)(如內(nèi)皮素)的表達，促進和導致血栓的形成。很多研究表明，TNF-α水平與腦缺血程度、神經(jīng)功能缺損程度以及腦的小血管病變范圍密切相關(guān)〔5〕。降低體內(nèi)TNF-α的水平，可降低體內(nèi)甚至腦神經(jīng)局部的炎性反應，降低血栓再次形成的風險。

總之，炎性因子在ACI中發(fā)揮著雙重作用：升高幅度可提示患者病情嚴重程度，下降幅度可提示患者疾病恢復速度和程度。這些細胞因子參與了缺血性腦卒中損傷及修復的全過程，是腦缺血后炎性反應的重要介質(zhì)，可以作為判斷ACI患者預后及轉(zhuǎn)歸的一項獨立指標。

在ACI的治療上，給藥途徑?jīng)Q定了藥物到達靶部位前是否需要經(jīng)過代謝、重分布的過程，也就決定了靶部位的藥物濃度，繼而決定了藥物的生物利用度，嚴重地影響了臨床療效。本研究觀察表明留置動脈導管3 d與單純靜脈給藥相比可提高腦梗死的療效，且不會引起患者體內(nèi)炎性反應增加，反而會降低患者體內(nèi)的炎性因子水平，減輕體內(nèi)炎性反應，而且安全性較高。

綜上，動脈留置導管連續(xù)給藥不僅可以通過提高病灶局部藥物濃度提高療效，同時也可降低患者體內(nèi)炎性反應，從而達到腦保護的作用。但由于本研究樣本量較小，還需大規(guī)模臨床試驗予以證實。

4 參考文獻

1中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996；29(6)：379.

2中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會.腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標準[J].中華神經(jīng)科雜志，1996；29(6)：381.

3Hara H，F(xiàn)ink K，Endree M.Attenuation of transient focal cerebral is-chemic injury in transgenic mice expressing a mutant ICE inhibitory protein〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，1997；17(4)：370-5.

4董衍軍.炎性因子與腦梗死〔J〕.中外醫(yī)學研究，2013；11(6)：154-5.

5高天祥，田競生．醫(yī)學分子生物學〔M〕.北京：北京科學出版社，1999：71-89.

6Vila N，Castillo J，Davalos A，etal.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke〔J〕.Stroke，2000；31(10)：2325-9.