糖尿病腎病早期診斷的研究進(jìn)展

盧偉波++++++李舒敏

[摘要] 糖尿病腎病的發(fā)病率逐年升高，中晚期腎病治療效果差，已成為糖尿病患者的主要死亡原因之一，早期糖尿病腎病患者可控制疾病的進(jìn)展，近年來早期糖尿病腎病的診斷方法進(jìn)展迅速，本文主要綜述糖尿病腎病的早期診斷指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎?。辉缙谠\斷；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R692[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1674-4721（2014）06（a）-0191-03

Research progress on early diagnosis strategy of diabetic nephropathy

LU Wei-bo LI Shu-min

Department of Endocrinology,the Second People′s Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region,Qinzhou 535000,China

[Abstract] The incidence of diabetes nephropathy increased year by year,lack of effective methods to cure the middle-late stage of diabetic nephropathy,It has become a major cause of death of diabetes mellitus.If we early diagnosis of it,we can control it,early diagnosis of diabetic nephropathy method has developed rapidly in recent years,in this article the early diagnosis of diabetic nephropathy indicators were reviewed as follows.

[Key words] Diabetic nephropathy;Early diagnosis;Research progress

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是終末腎病的主要原因，也是導(dǎo)致透析和腎移植的常見原因。早期DN以微量白蛋白尿?yàn)橹饕卣鳎芍饾u出現(xiàn)臨床蛋白尿、肌酐升高、腎衰竭，盡早預(yù)防和發(fā)現(xiàn)DN，及時(shí)干預(yù)治療，可防止和延緩終末腎病的發(fā)生、發(fā)展[1]。目前，DN早期診斷的方法發(fā)展迅速，現(xiàn)將DN早期診斷的指標(biāo)綜述如下。

1 血液中的指標(biāo)

1.1白介素8（IL-8）、白介素10（IL-10）

炎癥因子在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在糖尿病早期即可觀察到炎癥因子的明顯變化，DN早期亦可觀察到多種炎癥因子的改變，以IL-8、IL-10為代表。劉莉紅[2]研究顯示，IL-8、IL-10在DN早期明顯升高，并與腎臟損害程度呈正相關(guān)，可作為DN發(fā)生的早期預(yù)測指標(biāo)之一。

1.2 結(jié)締組織生長因子（CTGF）

CTGF與細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體、硫酸類肝素蛋白多糖等結(jié)合，誘導(dǎo)基質(zhì)膠原蛋白合成與纖維粘連蛋白合成及細(xì)胞炎性反應(yīng)，引起腎臟發(fā)生纖維化[3]，CTGF作為一種致纖維化因子，在DN早期即在腎臟系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)增加。Turk等[4]研究指出，CTGF在DN早期已發(fā)生明顯升高。

1.3 同型半胱氨酸（tHey）

tHey是一種含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是可反應(yīng)性血管損傷性的氨基酸，Luis等[5]指出，高tHey血癥可促進(jìn)糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展，tHey產(chǎn)生過氧化物及超氧化物，加速脂質(zhì)過氧化，具有直接損傷內(nèi)皮的作用，可通過以上機(jī)制影響腎臟內(nèi)皮及腎小管基底膜細(xì)胞的功能，引起DN早期的變化，可作為早期腎臟損害的觀察指標(biāo)。

1.4 內(nèi)脂素（visfatin）

內(nèi)脂素是近來發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，具有促炎作用、免疫反應(yīng)和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，研究表明[6]，內(nèi)脂素與糖尿病早期內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)，DN患者比糖尿病患者血內(nèi)脂素水平高，早期即呈現(xiàn)明顯改變，是診斷糖尿病早期腎臟損傷的有效指標(biāo)，具有重要的臨床價(jià)值。

1.5 氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）

LDL在內(nèi)皮損傷等情況下，滲透進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)皮下，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，LDL就會(huì)被氧化修飾為Ox-LDL，Ox-LDL通過炎癥損害、血流動(dòng)力學(xué)因素及脂代謝途徑造成腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞損傷，促使DN的發(fā)生[7]，可作為診斷早期DN的一個(gè)敏感指標(biāo)。

1.6 銅藍(lán)蛋白（Cp）

Cp又稱銅氧化酶，是一種含銅的α2糖蛋白，由肝臟合成，一部分由膽管排泄，尿中含量甚微，不隨性別、年齡變化。Marita等[8]研究指出，糖尿病患者血Cp比健康人顯著增高，其中蛋白尿陽性患者Cp增高比無蛋白尿的患者更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Cp與微量清蛋白尿呈正相關(guān)，所以血清Cp可用于預(yù)測早期DN。

1.7 糖基化終產(chǎn)物（AGEs）

AGEs是指糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基端在非酶催化下生成的一類物質(zhì)，可促進(jìn)DM各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生。Thomas等[9]研究顯示，在高血糖狀態(tài)下，體內(nèi)產(chǎn)生的AGEs可引起腎小球的濾過屏障損害，且損害程度與AGEs含量呈正相關(guān)。

2 尿液中的指標(biāo)

2.1 磷脂酰膽堿（PC）

磷脂酰膽堿是一種兩性分子，由親水的頭部和疏水的尾部組成，是磷脂的主要成分之一，代謝后從尿中排泄。廖國玲等[10]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病微血管病變患者早期尿PC排泄增多，可作為DN早期診斷的尿液指標(biāo)。

2.2 游離脂肪酸（FFA）

FFA是中性脂肪分解成的物質(zhì)，非應(yīng)激情況下血清中含量很少，尿排泄較恒定。王旭方等[11]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA在早期DN患者尿中大量排泄，以十八烷二酸及花生二烯酸為代表，對(duì)DN的早期診斷有重要的臨床價(jià)值。

2.3 ?；撬?/p>

又稱β-氨基乙磺酸，是一種含硫的非蛋白氨基酸，在體內(nèi)以游離狀態(tài)存在，主要從腎臟排泄，Kim等[12]研究提示，?；撬峋哂锌寡?、減輕免疫損傷、抑制高血糖誘導(dǎo)的腎小管損傷等作用，并在研究中發(fā)現(xiàn)，DN患者的血清牛磺酸降低，且在早期就有明顯變化，檢查尿液中?；撬岬乃娇煞从衬I小管損傷的程度。

2.4 α1-微量蛋白（α1-MG）及β2-微量蛋白（β2-MG）

α1-MG及β2-MG分子量極小，均可自由通過腎小球?yàn)V過膜，絕大部分在腎小管重吸收，終末尿中含量極低，但在腎小球?yàn)V過功能受損或?yàn)V過負(fù)荷增加的情況下，尿α1-MG及β2-MG明顯增高[13]，韓玲[14]研究提示，測定尿微量蛋白是診斷近端腎小管損傷特異而敏感的方法。

2.5 免疫球蛋白G（IgG）

IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，約占血清中免疫球蛋白總含量的75%，分子量約為150 000 D，基本不帶電荷，正常情況下不能通過腎小球?yàn)V過膜的分子屏障，但分子屏障受損時(shí)IgG濾出增多，尿中IgG含量升高。黃景明等[15]研究顯示，IgG聯(lián)合尿微球蛋白檢測對(duì)DN的早期診斷有重要意義。

2.6 轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）

Tf是一種特殊類型的球蛋白，分子量約為77 000 D，是一種敏感的內(nèi)臟蛋白，在肝臟合成，與白蛋白相似，均為帶負(fù)電荷的小分子蛋白，當(dāng)腎臟發(fā)生病變時(shí)，可從腎小球中漏出，但Tf較白蛋白更容易從損傷腎小球?yàn)V過膜漏出。胡俊等[16]研究顯示，Tf較白蛋白能更敏感地反映糖尿病患者腎小球的損傷，對(duì)DN的早期發(fā)生和發(fā)展具有重要的臨床意義。

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2.7 尿嘧啶二磷酸（UDP）

UDP是磷脂的代謝產(chǎn)物之一，血清中含量較恒定，正常人尿排泄量變化不大，Schleicher等[17]研究發(fā)現(xiàn)，尿UDP在DN患者中顯著下降，在早期即有改變，與己糖胺通路活化有關(guān)，可作為DN早期的一個(gè)觀察指標(biāo)。

2.8 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）

NAG是一種高分子糖蛋白酸性水解酶，大量存在于近端腎小管上皮細(xì)胞的溶酶體中，血漿中半衰期為5 min，且因其相對(duì)分子量大，血漿中的NAG不能濾過腎小球，因此尿中NAG主要來源于腎小管細(xì)胞溶酶體的釋放，是反映腎小管損傷的敏感且特異的指標(biāo)之一[18]。Nauta等[19]研究提示，DN時(shí)尿NAG含量的改變遠(yuǎn)早于尿蛋白和其他尿酶，因而，尿NAG對(duì)DN造成的腎小管損害有較高的早期診斷價(jià)值。

2.9 視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）

RBP是血液中視黃醇的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在肝臟合成，廣泛存在于人體血清、腦脊液及其他體液中。RBP是一種小分子量的蛋白，絕大部分都被近端腎小管上皮細(xì)胞重吸收，只有極少量從尿中排出，在體內(nèi)的含量相對(duì)恒定。正常人尿中RBP的含量極低，DN腎小管受損時(shí)，重吸收功能下降時(shí)，腎小管重吸收RBP的量減少甚至不能重吸收，導(dǎo)致尿RBP含量增高。徐定波等[20]研究顯示，DN患者早期就出現(xiàn)腎小管損害，尿RBP是診斷早期DN的一個(gè)敏感指標(biāo)。

3 其他

3.1 彩色多普勒血流顯像（CDFI）

早期DN患者在尿微量蛋白出現(xiàn)之前，腎臟的體積已較正常值增大，且隨著尿蛋白的升高，腎臟的彩色血流豐富程度會(huì)逐漸減少，CDFI技術(shù)可以無創(chuàng)傷性地檢測腎血流及血流動(dòng)力學(xué)變化[21]，彭國平等[22]研究提示，平均流速（VM）、舒張末期流速（VD）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）及腎臟體積改變等指標(biāo)均是CDFI診斷早期DN的參考指標(biāo)。

3.2 踝臂比值（ABI）

ABI指踝動(dòng)脈與肱動(dòng)脈收縮壓的比值，是動(dòng)脈血管病變?cè)u(píng)估的常用方法，ABI在DN早期診斷價(jià)值方面的研究近年來開始受到重視，徐梅華等[23]研究指出，ABI與尿白蛋白含量及腎小球?yàn)V過率（GFR）均呈負(fù)相關(guān)，可作為早期DN的檢測指標(biāo)，為早期糖尿病檢測提供另一種有效途徑。

3.3 腎動(dòng)態(tài)顯像腎動(dòng)態(tài)顯像

腎動(dòng)態(tài)顯像腎動(dòng)態(tài)顯像不僅可以得到雙腎總GRF，而且可以同時(shí)獲得雙腎血流灌注、雙腎實(shí)質(zhì)攝取及排泄影像，通過腎功能曲線可以得到雙腎攝取高峰時(shí)間、半排時(shí)間及分腎GRF等指標(biāo)，鄭向紅等[24]研究提示，DN患者尿微量白蛋白未見明顯升高時(shí)，腎動(dòng)態(tài)顯像已提示腎臟攝取高峰時(shí)間推后、半排時(shí)間延長等特征線表現(xiàn)，為診斷早期DN提供依據(jù)。

3.4 基因診斷

近年來DN的基因診斷成為研究熱點(diǎn)，王袁等[25]分析指出，基因型E2/3、E3/4和等位基因ε2、ε4可能是我國2型糖尿病患者并發(fā)DN的危險(xiǎn)因子，隨著基因易感性的研究進(jìn)展，未來基因易感性檢測可能作為DN早期診斷的指標(biāo)。

3.5 腎穿刺活檢

腎穿刺活檢是明確腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)，DN早期典型的病理特點(diǎn)是腎小球基膜增厚，系膜基質(zhì)增多，K-W結(jié)節(jié)形成，出入球小動(dòng)脈透明樣變性，微血管瘤形成[26]。陳靖[27]研究指出，如患者有糖尿病病史及微量白蛋白尿，同時(shí)還有血尿、高血壓、腎功能受損，臨床無法判斷DN、慢性腎臟病或者兩者皆有時(shí)，腎穿刺活檢具有很高的鑒別診斷價(jià)值。

4 結(jié)語

綜上所述，DN的早期診斷指標(biāo)較多，現(xiàn)在仍然沒有一種簡便并可靠的方法，但聯(lián)合多種檢測方法可以發(fā)現(xiàn)更多的早期DN患者。

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（收稿日期：2014-03-25本文編輯：林利利）

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