貝伐單抗聯(lián)合治療在晚期非小細胞肺癌中的應用

張容榕 林 琳 周澤強 劉愛學 馮天舉

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是臨床最常見的肺癌類型，且早期診斷較為困難，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至晚期，需要接受化療。但是，由于肺癌瘤體本身具有極強的內分泌功能，能夠合成大量VEGF等血管活性因子來參與新生血管的形成過程，因而非小細胞肺癌的遠處轉移能力和新生血管能力均極強，常規(guī)的化療方案所取得的臨床效果并不理想[1]。貝伐單抗是近年來研發(fā)出的能夠與VEGF特異性結合的單克隆抗體，通過在外周血中與VEGF結合來阻遏其生物學作用，預期能夠取得積極的治療效果[2]。本研究我們分析了貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑和培美曲塞+順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011年1月-2012年12月期間我院收治的非小細胞肺癌患者納入研究。納入標準：①明確的非小細胞肺癌診斷；②結合支氣管鏡檢查、CT檢查及病理學檢查判斷為TNMⅢ期或Ⅳ期；③符合化療指征；④取得患者知情同意，簽署知情同意書。共納入46例患者，其中男性25例，女性21例，年齡51～68歲，平均年齡(59.45±7.35)歲；病理類型：鱗癌10例，腺癌36例；TNM分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期26例。采用隨機數(shù)字表法將入組者分為給予貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療的觀察組和給予培美曲塞+順鉑化療的對照組，每組各23例。觀察組：男性13例，女性10例，年齡(59.32±6.84)；病理類型：鱗癌4例，腺癌19例；病理分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期12例。對照組：男性12例，女性11例，年齡(59.95±7.21)；病理類型：鱗癌6例，腺癌17例；病理分期：Ⅲ期9例，Ⅳ期14例。2組患者性別、年齡、病理類型、病理分期等基線資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 化療方法

觀察組患者給予貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療：貝伐單抗7.5 mg/kg、靜脈滴注，第1天；培美曲塞500 mg/m2、靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2、靜脈滴注，第1～3天。對照組患者給予培美曲塞+順鉑化療：培美曲塞500 mg/m2、靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2、靜脈滴注，第1～3天。

1.3 觀察指標

1.3.1 2組患者治療后的緩解情況及分期情況 根據(jù)WHO2008年頒布的標準[3]判斷2組患者腫瘤的緩解情況及分期情況，緩解情況包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進展(PD)，緩解有效率(RR)為CR與PR所占總例數(shù)比較，疾病控制率(DCR)為CR、PR、SD所占總例數(shù)比例；分期情況包括TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.3.2 2組患者的腫瘤內分泌指標 治療后4周時，采集患者的外周血，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤內分泌指標，包括VEGFA、VEGFB以及VEGFC的蛋白水平。同期采用熒光定量PCR法通過纖維支氣管鏡檢查，取腫瘤組織，檢測VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組患者的緩解情況及分期情況

觀察組病理完全緩解5例、部分緩解8例、無變化5例、進展5例，緩解有效率(56.52%)、疾病控制率(78.26%)明顯高于對照組(χ2=7.193，P=0.027)；TNMⅠ期2例、Ⅱ期6例、Ⅲ期9例、Ⅳ期6例，腫瘤分期優(yōu)于對照組(χ2=7.948，P=0.024)。見表1。

表1 觀察組和對照組患者緩解情況比較/例

2.2 2組患者的腫瘤內分泌指標

化療后4周時，觀察組患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平(62.4±8.4、44.8±6.2、57.2±6.2)pg/ml、蛋白水平(82.3±11.2、77.9±9.5、52.3±7.3)pg/ml均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對照組患者的腫瘤內分泌指標比較

3 討論

非小細胞肺癌是臨床中常見的肺癌類型，具有惡性程度高、轉移率高、治愈率低的流行病學和病理學特點。由于該病早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，而相應的篩查手段也難以發(fā)現(xiàn)體積較小的瘤體，因此非小細胞肺癌的早期診斷情況并不理想[4]。多數(shù)患者在確診時已發(fā)展至晚期，需要接受化療以縮小瘤體體積、降低腫瘤分期。培美曲塞聯(lián)合順鉑是應用最為廣泛的化療方案，能夠在一定程度上抑制腫瘤細胞的增殖[5]。但是，非小細胞肺癌的惡性程度較高，具有極強的血管新生能力和遠處轉移能力，常規(guī)化療藥物的效果并不理想[6]。

貝伐單抗是近年來研發(fā)出的針對人VEGF的重組人單克隆抗體，包含了93%的人源IgG片段和7%的鼠源結構域，可在外周血中特異性地與VEGF結合來阻斷其誘導新生血管形成的生物學作用[7]。近年來，國外已有關于將貝伐單抗應用于非小細胞肺癌化療的研究和報道[8]，并取得了積極的治療效果。國內楊曉利等[9]的研究也對貝伐單抗在非小細胞肺癌肺癌化療中的應用價值進行了回顧性研究，得到了與國外一致的結論。但是，目前仍缺乏足夠樣本量的臨床研究來支持貝伐單抗在化療中的應用價值。

為此，本研究我們比較并分析了貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑和培美曲塞+順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效，由結果可知：觀察組患者整體緩解情況、腫瘤分期均優(yōu)于對照組。這就說明觀察組患者的緩解情況更為理想、腫瘤分期下降更為明顯。

由于非小細胞肺癌的瘤體本身具有極強的內分泌功能，可產(chǎn)生大量細胞因子來介導腫瘤血管的新生過程，其中血管內皮生長因子VEGF的作用最為明確[10]。VEGFA、VEGFB、VEGFC亞型均可由瘤體分泌，通過血液循環(huán)達到靶器官并與相應受體結合，可在局部促進新生血管形成[11]。貝伐單抗的主要生物學作用是在外周血中結合VEGF、減少游離的VEGF含量，因此通過檢測外周血中VEGF不同亞型的含量來評價貝伐單抗輔助化療效果[12]。通過Elisa和熒光定量PCR的方法檢測VEGF的含量可知，化療后，觀察組患者VEGFA、VEGFB以及VEGFC的mRNA水平、蛋白水平均低于對照組。這就說明觀察組患者的VEGF水平更低，新生血管形成的過程得到更為有效的控制。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑化療有助于改善緩解情況和降低腫瘤分期，并降低血管內皮生長因子含量，具有積極的臨床價值。

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