索拉非尼對(duì)原發(fā)性肝癌患者療效的研究分析

孫 恒 韓文杰

原發(fā)性肝癌是臨床最常見的消化道惡性腫瘤之一，目前我國(guó)肝癌發(fā)病率居世界前列，其死亡率僅次于肺癌，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。目前手術(shù)仍是原發(fā)性肝癌的主要治療方式，但由于肝癌起病隱匿、進(jìn)展迅速，多數(shù)患者機(jī)體狀態(tài)已無法進(jìn)行手術(shù)治療，因此，尋找合適的靶向治療方式是目前臨床研究的重點(diǎn)[2]。索拉非尼是德國(guó)生產(chǎn)的一類小分子多靶點(diǎn)生物靶向治療新藥，在抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)方面具有良好的效果。為探討該藥對(duì)原發(fā)性肝癌的療效，對(duì)我院2007年5月-2009年5月收治的103例接受索拉非尼治療的原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將研究過程與結(jié)論報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2007年5月-2009年5月收治的103例接受索拉非尼治療的原發(fā)性肝癌患者，均經(jīng)病理組織學(xué)及臨床檢查確診[3]：①AFP≥400 μg/L，且未見其他器官腫瘤，并排除轉(zhuǎn)移性肝癌；②AFP<400 μg/L，肝臟病理學(xué)檢查證實(shí)。103例患者中，男性75例，女性28例，年齡23～77歲，平均(49.1±7.5)歲，Karnofsky評(píng)分63～70分，平均(65.5±2.4)分，肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)52例，B級(jí)51例。

1.2 治療方法

患者確診后均接受索拉非尼(注冊(cè)證號(hào)H20110599，德國(guó)Bayer Schering Pharma AG公司生產(chǎn))治療，每次400 mg口服，每日2次，服藥前禁食2 h，6周為1個(gè)療程。1個(gè)療程后進(jìn)行MRI檢查，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確定進(jìn)一步治療方案?；颊咧委熎陂g均給予護(hù)肝、利膽及相關(guān)疾病對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

①取患者治療前清晨肘靜脈血5 ml，離心，靜置30 min，取血清凍存于-20℃冰箱內(nèi)，待測(cè)外周血淋巴細(xì)胞水平。檢測(cè)方法采用直接免疫熒光標(biāo)記全血溶血法，檢測(cè)設(shè)備為美國(guó)BD公司生產(chǎn)的FACSaliur流式細(xì)胞儀，CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD56+單克隆抗體購自同一公司。于末次隨訪再次記錄上述數(shù)據(jù)，進(jìn)行對(duì)比；②參照Karnofsky評(píng)分[4]評(píng)價(jià)患者治療前及末次隨訪生活質(zhì)量。

1.4 隨訪

對(duì)兩組患者進(jìn)行1年的隨訪，隨訪期間觀察以下指標(biāo)：①臨床療效：參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[5]，共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，有效為CR、PR及SD之和；②不良反應(yīng)：參照第3版美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性事件標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE v3.0)[6]評(píng)價(jià)手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、血壓升高、白細(xì)胞下降、血小板下降等不良反應(yīng)級(jí)別及發(fā)生率；③觀察患者治療后6個(gè)月及1年生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為其有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

2 結(jié)果

2.1 外周血淋巴細(xì)胞水平變化

患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK值顯著上升，但CD8+值顯著下降，治療前后比較存在顯著差異(P<0.05)，見表1。

表1 患者治療前后外周血淋巴細(xì)胞水平變化

2.2 生活質(zhì)量

治療前患者平均Karnofsky評(píng)分為(65.5±2.4)分，治療后升至(79.8±5.2)分，治療后患者生活質(zhì)量顯著高于治療前(t=6.270，P<0.05)。

2.3 療效評(píng)價(jià)

治療后CR 5例，PR 10例，SD 85例，PD 3例，有效率97.1%。

2.4 不良反應(yīng)

治療后患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，以手足皮膚反應(yīng)、口腔炎和腹瀉最為常見，發(fā)生率分別為44.7%、40.8%及45.6%，見表2。

2.5 生存率

隨訪半年發(fā)現(xiàn)11例患者死亡，隨訪1年時(shí)發(fā)現(xiàn)17例患者死亡，0.5年、1年生存率分別為89.3%及83.5%。

3 討論

表2 103例患者應(yīng)用索拉非尼的不良反應(yīng)情況/例

原發(fā)性肝癌中，90%為肝細(xì)胞肝癌，是1種典型的富血管性腫瘤，因此，抑制腫瘤血管生成是治療該病的重要手段。索拉非尼是1種口服的多靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，可使多種酪氨酸激酶受到抑制，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的血管生成，達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞繁殖的目的[7]。由于原發(fā)性肝癌確診時(shí)多已進(jìn)入中晚期，腫瘤惡性度高，血管豐富且生長(zhǎng)速度快，此時(shí)已不適合手術(shù)治療，因此，應(yīng)用靶向治療藥物是改善臨床治療效果、保障患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

本文應(yīng)用索拉非尼對(duì)103例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行治療，并對(duì)其進(jìn)行了1年的隨訪觀察，可以發(fā)現(xiàn)，患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK顯著上升，其CD8+顯著下降，治療前后數(shù)據(jù)對(duì)比存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，顯示其細(xì)胞免疫功能紊亂體征得到了一定程度的改善。T淋巴細(xì)胞在免疫調(diào)控中起到重要的作用，晚期肝癌患者外周血T細(xì)胞數(shù)值顯著下降，說明其細(xì)胞免疫功能受到了明顯抑制，其機(jī)體腫瘤細(xì)胞的清除能力受到了影響，而在治療后，患者腫瘤分泌的免疫抑制因子得到了有效控制[8]，可使機(jī)體Ts細(xì)胞生成下降、Th細(xì)胞形成和成熟增加，提高了機(jī)體免疫功能；同時(shí)，患者NK細(xì)胞見顯著升高，其發(fā)揮腫瘤殺傷作用功能增強(qiáng)，也抑制了病情的進(jìn)一步加劇。本例治療前患者平均Karnofsky評(píng)分為(65.5±2.4)分，治療后升至(79.8±5.2)分，患者治療后生活質(zhì)量顯著高于治療前，提示其生活質(zhì)量得到了顯著改善，患者總體健康狀況、軀體、角色、情緒、認(rèn)知及社會(huì)功能均得到了一定程度的恢復(fù)，這一點(diǎn)也有助于增加其戰(zhàn)勝疾病的信心，自心理層面加強(qiáng)患者的治療配合度，減弱其不安、焦慮心理，保證其生存質(zhì)量的穩(wěn)定[9]。在臨床療效的分析中，我們發(fā)現(xiàn)，治療后患者CR 5例，PR 10例，SD 85例，有效率97.1%，顯示了索拉非尼對(duì)原發(fā)性肝癌患者良好的療效，且索拉非尼作用效果與傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物不同，該藥可通過控制腫瘤的生長(zhǎng)，保證患者“帶瘤生存”的實(shí)現(xiàn)，從而確保了治療的效果和患者的生活質(zhì)量。在安全性的分析中，可以發(fā)現(xiàn)，治療后患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，以手足皮膚反應(yīng)、口腔炎和腹瀉最為明顯，發(fā)生率分別為44.7%、40.8%及45.6%，這主要與索拉非尼的多靶點(diǎn)抑制功效有關(guān)，但患者毒性反應(yīng)多集中于1、2級(jí)，其安全性仍可滿足臨床治療要求[10]。且6個(gè)月隨訪時(shí)共發(fā)現(xiàn)11例患者死亡，1年隨訪時(shí)共發(fā)現(xiàn)17例患者死亡，6個(gè)月、1年生存率分別為89.3%及83.5%，顯示該藥可延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者的生存時(shí)間，療效令人滿意。

綜上所述，索拉非尼能夠有效改善原發(fā)性肝癌患者機(jī)體免疫功能，提高其生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)其生存時(shí)間，且藥物不良反應(yīng)大部分可獲控制甚至緩解，因此，該藥對(duì)原發(fā)性肝癌的治療是安全、有效的，可作為無法實(shí)施手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的首選治療藥物。

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