Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素研究

周 堯

卵巢癌是女性生殖器官常見腫瘤之一，大約85%～90%為上皮性癌。由于卵巢處在盆腔深部，不易發(fā)現(xiàn)早期病變，因此就診時(shí)70%的患者已屬晚期，經(jīng)手術(shù)或聯(lián)合化療后仍有50%～80%的患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[1-2]。卵巢上皮性癌的5年生存率低，死亡率位居?jì)D科惡性腫瘤的首位。影響卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的因素很多，通過分析并歸納總結(jié)這些因素與卵巢癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，以便為制定個(gè)體化的治療方案提供參考，從而實(shí)現(xiàn)改善預(yù)后、延緩復(fù)發(fā)時(shí)間、提高生存率的目標(biāo)?；仡櫡治鑫以?005年1月至2012年2月間收治的80例Ⅲ期卵巢上皮性癌患者的臨床病歷資料，探討各項(xiàng)臨床病理參數(shù)以及化療等與卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院收治的Ⅲ期卵巢上皮性癌患者80例，所有患者接受初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后全身靜脈聯(lián)合化療。年齡33～72歲，平均年齡(50.7±6.2)歲；黏液性癌15例，漿液性癌48例，腺癌17例；低分化(G3)53例，中、高分化(G1、G2)27例；FIGO分期：Ⅲa期7例，Ⅲb 期11例，Ⅲc期62例。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為復(fù)發(fā)組26例，未復(fù)發(fā)組54例。卵巢癌復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)為下列項(xiàng)中出現(xiàn)2項(xiàng)及以上：①出現(xiàn)胸、腹腔積液；②影像學(xué)檢查或體檢發(fā)現(xiàn)腫塊；③腫瘤標(biāo)志物水平升高；④出現(xiàn)不明原因腸梗阻。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，范圍包括雙側(cè)附件加全子宮加大網(wǎng)膜和(或)闌尾。行3～8個(gè)療程的化療，間隔3～4周，采用經(jīng)靜脈和(或)腹腔聯(lián)合給藥方式?；煼桨赣蠺C方案(順鉑或卡鉑、紫杉醇)和PC方案(順鉑或卡鉑、環(huán)磷酰胺)。

1.2.2 隨訪觀察 術(shù)后1年內(nèi)每月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)，B型超聲檢查、盆腔B超檢查和腫瘤標(biāo)志物的測定。

1.2.3 指標(biāo)檢測 術(shù)前和術(shù)后每月抽取患者空腹靜脈血2 ml，分離血清，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套檢測試劑測定CA125。收集患者卵巢腫瘤組織進(jìn)行石蠟包埋，采用免疫組織化學(xué)SP法檢測MMP-2表達(dá)，主要試劑為MMP-2鼠抗人的單克隆抗體、DBA顯色液和SP免疫組化試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，初步篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究因素，然后納入多因素 Logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，并計(jì)算各研究因素與并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度(OR值)及其 95%可信區(qū)間(CI)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

復(fù)發(fā)組在腹水腫瘤細(xì)胞學(xué)、殘留病灶大小、淋巴結(jié)清除、術(shù)后2個(gè)月CA125水平、化療療程、MMP-2表達(dá)方面與未復(fù)發(fā)組比較差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。復(fù)發(fā)組在年齡、FIGO分期、組織學(xué)分級、腹腔積液量、術(shù)前CA125水平、化療方案、是否行新輔助化療方面與未復(fù)發(fā)組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05，見表1。

2.2 多因素結(jié)果分析

經(jīng)Logistic多因素回歸分析，腹水腫瘤細(xì)胞學(xué)呈陽性、殘留病灶≥2 cm、淋巴結(jié)清除、術(shù)后2個(gè)月CA125≥35 U/L、MMP-2陽性表達(dá)是影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)回歸系數(shù)將因素按照對Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的影響程度大小進(jìn)行排序，腹水腫瘤細(xì)胞學(xué)呈陽性(2.053)>術(shù)后2個(gè)月CA125≥35 U/L (1.825)>淋巴結(jié)清除(1.026)>殘留病灶≥2 cm (0.957)>MMP-2陽性表達(dá)(0.922)，見表2。

3 討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，上皮性癌是主要類型。盡管近年來手術(shù)技巧、化療方法及支持療法在不斷進(jìn)步，但是卵巢癌患者的生存率沒有得到提高，復(fù)發(fā)率也處于較高的水平。許多因素與卵巢上皮性癌存在相關(guān)性并影響患者的生存及預(yù)后。本研究針對Ⅲ期患者，分析影響卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，實(shí)現(xiàn)改善患者預(yù)后、降低復(fù)發(fā)率的目標(biāo)。

初次術(shù)后腫瘤殘余灶大小一直以來被認(rèn)為是影響復(fù)發(fā)的重要因素。劉寶蓮等[3]報(bào)道術(shù)后殘留腫瘤直徑≤2 cm的患者與直徑>2 cm的復(fù)發(fā)率有顯著性差異，認(rèn)為殘留腫瘤的大小是造成復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。周立香等[4]研究認(rèn)為晚期上皮性卵巢癌的生存時(shí)間可通過理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)得到明顯的延長。本研究單變量分析顯示，復(fù)發(fā)組殘留病灶≥2 cm的比例為53.8%，未復(fù)發(fā)組為13.0%，兩組之間的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道的相一致。因此應(yīng)盡量在手術(shù)中減小殘留腫瘤到最低水平。王新宇等[5]報(bào)道指出腹水可提示盆腔及腹腔內(nèi)癌細(xì)胞的擴(kuò)散，惡性腹水和腹膜的廣泛播散是卵巢癌惡性程度高的主要原因。本研究復(fù)發(fā)組的腹水腫瘤細(xì)胞陽性率顯著高于未復(fù)發(fā)組，可見腹水中存在的癌細(xì)胞與復(fù)發(fā)具有一定的相關(guān)性。對于淋巴結(jié)清除術(shù)的治療意義存在一些爭議，許沈華等[6]的研究結(jié)果顯示腹主動(dòng)脈旁及雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除可以減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而Mackay等[7]研究顯示相較于未行系統(tǒng)淋巴結(jié)切除患者，系統(tǒng)淋巴結(jié)切除對總體生存時(shí)間無明顯影響，只是將患者疾病無進(jìn)展時(shí)間延長。本研究結(jié)果表明淋巴結(jié)是否清除會對復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響。Ⅲ期卵巢上皮性癌屬于化療敏感性腫瘤，因此術(shù)后常聯(lián)合輔助化療。文獻(xiàn)[8]報(bào)道指出術(shù)后及時(shí)給予6個(gè)以上療程的化療可明顯改善預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率。本研究復(fù)發(fā)組化療療程達(dá)到6個(gè)月的比例明顯低于未復(fù)發(fā)組，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致。

MMP-2是1種蛋白水解酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Gardner等[9]報(bào)道卵巢上皮性癌組織中MMP-2的表達(dá)明顯增強(qiáng)，其陽性率顯著高于良性卵巢上皮性癌組織和正常卵巢組織。本研究復(fù)發(fā)組MMP-2表達(dá)陽性率為76.9%，明顯高于未復(fù)發(fā)組的40.7%(P<0.05)，說明MMP-2陽性表達(dá)與復(fù)發(fā)相關(guān)。血清CA125是當(dāng)前最常用于診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的腫瘤標(biāo)志物，其水平的持續(xù)性升高往往提示卵巢癌的復(fù)發(fā)。郭娜等[10]研究發(fā)現(xiàn)以15kU / L為界值判斷卵巢上皮性癌術(shù)后復(fù)發(fā)，敏感度和特異度分別為74.3%、97.0%，配合影像學(xué)檢查可提高敏感性。本研究復(fù)發(fā)組術(shù)后2個(gè)月CA125≥35 U/L的比例為50.0%，明顯高于未復(fù)發(fā)組的9.3%(P<0.05)，可見治療后CA125未降至正常水平會對復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響，CA125含量的降低與腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少是基本保持一致的。

表1 影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的單因素分析 (例，%)

表2 Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

本研究將單因素分析結(jié)果納入Logistic多因素回歸方程進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腹水腫瘤細(xì)胞學(xué)呈陽性、殘留病灶≥2 cm、淋巴結(jié)清除、術(shù)后2個(gè)月CA125≥35 U/L、MMP-2陽性表達(dá)是影響Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為了降低Ⅲ期卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)，應(yīng)最大限度地清除病灶和行淋巴結(jié)清掃。對于術(shù)后CA125、MMP-2水平異?；颊邞?yīng)密切觀察，預(yù)防復(fù)發(fā)。

[1] 劉建琴，胡素英，沈亞杰，等.原發(fā)上皮性卵巢癌46例預(yù)后分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27 (1)：73-74.

[2] Tang MK，Zhou HY，Yam JW，et al.c -Met overexpression contributes to the acquired apoptotic resistance of non-adherent ovarian cancer cells through a cross talk mediated by phosphatidylinositol 3-kinase and extracellular signal-regulated kinase 1/2〔J〕.Neoplasia，2010，12(2)：128-138.

[3] 劉寶蓮，韓 萍.卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究〔J〕.中國婦幼保健，2013，28 (20)：3250-3254.

[4] 周立香，張 虹.Ⅲ期上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析〔J〕.天津醫(yī)藥，2013，41 (1)：41-43.

[5] 王新宇，葉 箐，馮素文，等.血清CA125水平測定在預(yù)測卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)和預(yù)后中的價(jià)值〔J〕.中華婦產(chǎn)科雜志 2010，45 (11)：813-816.

[6] 許沈華，應(yīng)莉莎，朱赤紅，等.卵巢漿液性腺癌患者生存因素分析〔J〕.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2011，27 (2)：142-143.

[7] Mackay HJ，Brady MF，Oza AM，et al.Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in woman with stage Ⅲ/Ⅳ epithelial ovarian cancer〔J〕.Int J Gynecol Cancer，2010，20 (6)：945-952.

[8] 陳家玲，馬 玲.關(guān)于卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后影響的再研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2011，26 (6)：670-672.

[9] Gardner GJ，Baser RE，Brady MF，et al.CA125 regression in ovarian cancer patients treated with intravenous versus intraperitoneal platinum-based chemotherapy：a gynecologic oncology group study〔J〕.Gynecol Oncol，2012，124(2)：216-220.

[10] 郭 娜，彭芝蘭，樓江燕，等.血清CA125監(jiān)測卵巢上皮性癌術(shù)后復(fù)發(fā)界值探討〔J〕.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，27 (10)：757-760.