阿司匹林對(duì)維持性血液透析患者心腦血管事件的干預(yù)作用

賀海東，胡屏，陳霞，孫蔚倩，孫靜，徐旭東

(上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，上海 201199)

慢性腎臟病(CKD)患病率逐年升高，近期最新調(diào)查顯示中國(guó)成年人群中CKD的患病率達(dá)到了10.8%，且CKD相關(guān)的心血管疾病(CVD)發(fā)生率和死亡率亦明顯高于相同年齡段的普通人群，而維持性血液透析(MHD)患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)36.6%[1- 3]。心血管并發(fā)癥發(fā)生甚至早于腎功能減退，CKD已成為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)CVD又是CKD患者住院和死亡的主要原因，在終末期腎衰(ESRD)維持性血透患者中CVD導(dǎo)致的死亡率更高，是患者死亡的首要原因。因此對(duì)CKD合并CVD者，早期進(jìn)行有效的干預(yù)和治療，對(duì)于CKD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后顯得至關(guān)重要。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

100例CKD患者接受維持性血液透析治療6個(gè)月以上，近8周透析充分(KT/V值≥1.2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 入選前2個(gè)月發(fā)生急性心腦血管事件，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征，新出現(xiàn)的心律失常、心力衰竭，新發(fā)生的腦血管意外、外周血管栓塞性疾??；(2) 合并肝功能異常、惡性腫瘤、精神疾病、妊娠；(3) 近4周內(nèi)消化道出血，近1年內(nèi)消化道較大手術(shù)史；(4) 同時(shí)服用氯吡格雷、華法林、潘生丁、雙密達(dá)莫或非甾體類(lèi)抗炎藥等藥物；(5) 血小板<100×109L-1；(6) 阿司匹林過(guò)敏。100例患者中男45例，女55例，年齡43～78歲，平均(53.7±7.5)歲。將100例患者隨機(jī)分為阿司匹林組(治療組)和對(duì)照組，每組50例。

1.2 治療方法

兩組患者均給予維持性血液透析治療，每周2次血液透析(HD)，每周1次血液透析濾過(guò)(HDF)，治療組50例患者給予口服阿司匹林腸溶片，0.1 g每晚，對(duì)照組不給予阿司匹林治療。觀察時(shí)間為3年。

1.3 體格檢查及體液化驗(yàn)

所有患者入組前及入組后每6個(gè)月測(cè)定血壓、心率、血常規(guī)、血脂、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血磷、血鈣、甲狀旁腺激素(PTH)、凝血時(shí)間、透前和透后腎功能、心電圖、心超、頭顱CT或MRI，評(píng)估殘余腎功能(Kru)、spKt/V。

1.4 觀察指標(biāo)

終點(diǎn)事件：(1) 因心腦血管疾病死亡；(2) 新發(fā)非致死性心梗、急性冠脈綜合征；(3) 新發(fā)腦卒中；(4) 實(shí)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)。未發(fā)生上述心腦血管事件者定義為安全生存。不良事件為出血并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般情況

兩組患者的年齡、病程、長(zhǎng)期吸煙及飲酒情況、空腹血糖(FBG)、血壓、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血鈣、血磷、血紅蛋白(Hb)、Kru、spKt/V值以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)使用等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1兩組患者特征表

指 標(biāo)治療組(n=50)對(duì)照組(n=50)P值男∶女21∶2924∶21年齡/歲52.70±6.1154.52±7.120.736吸煙/例561.785飲酒/例431.884原發(fā)病/例 慢性腎炎19171.691 高血壓12131.902 糖尿病13151.743 其他651.880透析年齡/月38.51±3.2039.02±3.540.996收縮壓/mmHg146.10±21.21148.03±23.701.471舒張壓/mmHg74.81±14.2277.22±13.911.474HBA1c/%5.73±0.625.82±0.561.999FBG/mmol·L-15.24±1.435.44±1.370.960TG/mmol·L-14.88±0.305.05±0.371.703TC/mmol·L-12.12±0.212.09±0.191.525血鈣/mmol·L-12.22±0.182.27±0.141.721血磷/mmol·L-11.62±0.141.59±0.171.018Hb/g·L-1102.40±11.21104.28±10.961.536PT/s11.81±1.2312.01±1.360.411APTT/s35.22±5.4334.96±6.710.908Kru/ml·min-1·1.73 m-25.16±0.325.11±0.191.896spKt/V1.29±0.111.28±0.131.794心電圖表現(xiàn)異常/例 ST-T段改變19200.704 異常Q波101.968 心律失常671.881(腦CT/MRI表現(xiàn)異常)/例 腦梗塞10120.924 腦出血00(ARB/ACEI使用)/例46451.910

2.2 觀察期結(jié)束時(shí)兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

觀察期結(jié)束時(shí)兩組患者血糖、血脂、血壓、血鈣、血磷、Hb、Kru、spKt/V值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但是對(duì)照組心腦血管疾病發(fā)生率較治療組明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2治療后兩組患者特征表

指 標(biāo)治療組(n=50)對(duì)照組(n=50)P值收縮壓/mmHg145.55±18.71147.03±21.220.731舒張壓/mmHg77.12±13.9377.31±12.301.506HBA1c/%5.54±0.715.67±0.551.782FBG/mmol·L-15.37±1.385.44±1.231.410TG/mmol·L-14.72±0.334.98±0.351.901TC/mmol·L-12.27±0.242.10±0.170.781血鈣2.34±0.152.41±0.181.636血磷1.70±0.161.66±0.171.742Hb/g·L-1103.57±12.33102.69±11.361.410PT/s11.95±1.0711.87±1.151.337APTT/s35.33±5.6235.21±5.881.133Kru/ml·min-1·1.73 m-25.08±0.375.10±0.181.324spKt/V1.31±0.151.30±0.141.701心電圖表現(xiàn)異常/例 ST-T段改變23360.014 異常Q波380.048 心律失常9111.034(腦CT/MRI表現(xiàn)異常)/例 腦梗塞12200.024 腦出血020.056(ARB/ACEI使用)/例46471.941

2.3 安全生存率數(shù)據(jù)比較

3年隨訪結(jié)束時(shí)，治療組和對(duì)照組患者3年安全生存率分別為67.11%和46.97%，3年心腦血管安全生存率治療組患者高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.07，P<0.05，圖1)。

2.4 不良事件比較

3年隨訪結(jié)束時(shí)，治療組與對(duì)照組相比出血事件無(wú)顯著差異(χ2=6.90，P>0.05，圖2)。

2.5 Cox模型多因素分析

對(duì)發(fā)生心腦血管事件患者的年齡、透析時(shí)間、Hb、血糖、TG、TC、血鈣、血磷、血壓、Kru、spKt/V值共11項(xiàng)指標(biāo)代入Cox模型，使用Pearson法進(jìn)行分析，結(jié)果進(jìn)入方程的變量有透析時(shí)間、甘油三酯、血磷、spKt/V4個(gè)指標(biāo)，具體結(jié)果見(jiàn)表3。

圖1安全生存曲線

圖2不良事件曲線

對(duì)有相關(guān)性的指標(biāo)進(jìn)一步采用多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示透析時(shí)間、血磷、spKt/V是影響CKD患者發(fā)生心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具體結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討 論

根據(jù)美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)庫(kù)(USRDS)2005年發(fā)布的年度報(bào)告顯示，美國(guó)終末期腎臟病(ESRD)的發(fā)病率和患病率逐年增長(zhǎng)，已經(jīng)分別由1980年的83.9/百萬(wàn)人口、280.0/百萬(wàn)人口增長(zhǎng)至2003年的337.6/百萬(wàn)人口和1 496.0/百萬(wàn)人口。在中國(guó)，CKD的患病率也迅速增長(zhǎng)，最新調(diào)查顯示我國(guó)成年人群中CKD的患病率達(dá)到了10.8%，據(jù)此估計(jì)我國(guó)現(xiàn)有成年CKD患者1.2億。

表3CKD患者心腦血管事件與各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)系

項(xiàng)目rP值年齡/年0.1040.745透析年齡/月0.6850.036收縮壓/mmHg0.6760.053舒張壓/mmHg0.5210.631HBA1c/%0.3430.821TG/mmol·L-10.7120.013TC/mmol·L-10.5330.610血鈣/mmol·L-10.2040.318血磷/mmol·L-10.6920.032Hb/g·L-10.5500.079Kru/ml·min-1·1.73 m-20.4770.062spKt/V0.6980.040

表4CKD患者心腦血管事件多元線性回歸模型

自變量βP值透析年齡/月0.2160.017TG/mmol·L-10.0680.622血磷/mmol·L-10.3170.025spKt/V0.4470.030

在此基礎(chǔ)上，CKD合并CVD的情況尤為突出。侯凡凡等[4]對(duì)中國(guó)5省市1 239例CKD患者進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)CKD患者冠狀動(dòng)脈疾病的患病率為16.5%，左心室肥厚為58.5%，充血性心力衰竭為27.7%，腦卒中為5.6%，大血管動(dòng)脈粥樣硬化性病變?yōu)?1.5%，并且其患病率隨腎功能的惡化而增高；在透析患者中20%合并冠心病，31.5%合并周?chē)懿∽?。中?guó)上海地區(qū)11家醫(yī)院對(duì)1 093例CRF患者的調(diào)查[5]顯示，86%的CRF存在各種類(lèi)型CVD，以缺血性心臟病、心衰等最為常見(jiàn)，CVD相關(guān)死亡率占44.2%。CKD患者高血壓發(fā)生率達(dá)70%～80%，透析患者則幾乎均有高血壓。CVD是導(dǎo)致透析患者死亡及其他致死性并發(fā)癥的主要因素。在ESRD MHD患者中CVD導(dǎo)致的死亡率高達(dá)50%以上[6]，是患者死亡的首要原因，且心血管并發(fā)癥發(fā)生甚至更早于腎功能減退，CKD已成為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)CVD又是CKD患者住院和死亡的主要原因。因此早期發(fā)現(xiàn)CVD患者，并進(jìn)行有效的干預(yù)和治療，對(duì)于CKD患者心、腦、腎的遠(yuǎn)期預(yù)后顯得至關(guān)重要。

同時(shí)，報(bào)道顯示CKD患者腦卒中發(fā)病率也較高[7]，MHD患者死于腦血管意外的占總透析患者死亡例數(shù)的第二位，約為14%，其腦血管意外年發(fā)生率約1.66%。透析患者因腦卒中而需住院比率高于普通人群5～10倍[8]。中國(guó)國(guó)內(nèi)報(bào)道MHD患者腦卒中患病率高達(dá)16.3%，顯著高于普通人腦卒中的患病率8.0%～8.6%[9- 11]。既往認(rèn)為在透析患者的腦血管意外中腦出血的發(fā)病率最高，死亡率最高。但近年來(lái)的研究表明，隨著糖尿病、高齡及長(zhǎng)期透析患者的顯著增加，無(wú)癥狀性腦缺血病變的發(fā)病率有明顯增加。腦血管意外事件中腦卒中多引起急性的神經(jīng)學(xué)癥狀，而無(wú)癥狀性腦缺血病變多引起精神及心理學(xué)癥狀。

阿司匹林抗血小板聚集的作用主要是通過(guò)抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)。血栓素A2(TXA2)是血小板釋放ADP及聚集的誘導(dǎo)劑，小劑量的阿司匹林能抑制前列腺素合成酶，能夠減少血小板中TXA2的生成，而呈現(xiàn)抗血小板聚集的抗血栓形成的效能。但在大劑量時(shí)阿司匹林能抑制血管壁中PGI2的合成，PGI2是TXA2的生理性拮抗劑，PGI2合成減少，TXA2的功能相應(yīng)增強(qiáng)，誘發(fā)血小板的聚集。試驗(yàn)證明，血小板中前列腺素合成酶對(duì)阿司匹林的敏感性遠(yuǎn)較血管中的前列腺素合成酶高，因此用小劑量的阿司匹林(成人50 mg·d-1)就可預(yù)防血栓的形成，而大劑量卻無(wú)此功能。我們把阿司匹林隨著藥物劑量由小變大而產(chǎn)生防止血栓形成和促進(jìn)血栓形成的完全相反作用稱為阿司林的雙向作用。由于阿司匹林的雙向作用，在臨床上選擇合適劑量的阿司匹林是預(yù)防缺血性心腦血管疾病的關(guān)鍵。多數(shù)研究認(rèn)為，小劑量(50～350 mg·次-1，1次·d-1)對(duì)多數(shù)缺血性心腦血管疾病均有效[12- 13]，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

最近三十多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)阿司匹林在防治諸如心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病有確切的療效。阿司匹林通過(guò)其抗血小板聚集作用減少心腦血管事件的發(fā)生，已經(jīng)使許多患者從中獲益。

阿司匹林是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的抗血小板聚集藥，被廣泛用于心血管栓塞性疾病的防治。既往諸多臨床研究均表明，阿司匹林用于心血管疾病高?；颊?，可使心腦血管事件降低，但諸多研究均尚未涉及MHD患者，而MHD患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率是CKD 人群中最高的。本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者使用阿司匹林可安全有效防止心腦血管事件發(fā)生，因此小劑量阿司匹林在MHD患者中的應(yīng)用存在較大的臨床價(jià)值，對(duì)降低該類(lèi)患者的心腦血管事件的發(fā)生有著積極的意義。

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