兩種術(shù)式對(duì)進(jìn)展期胃上部癌術(shù)后輔助化療耐受性的影響

田君,姚學(xué)權(quán),陳徹,曹勤洪,吳曉宇,孫正,陳志偉,劉福坤

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210046; 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院 腫瘤外科,江蘇 南京 210029)

胃上部癌指胃上1/3 部位的癌,胃癌的基本手術(shù)原則是切除腫瘤原發(fā)灶及清掃區(qū)域淋巴結(jié)、重建消化道,以恢復(fù)其消化、吸收功能。胃上部癌根治性切除以近端胃切除、全胃切除等為主要切除術(shù)式。近端胃切除這一術(shù)式的合理性一直存在爭(zhēng)議,術(shù)后反流性食管炎、吻合口狹窄等并發(fā)癥[1- 3]發(fā)病率較高,且短期內(nèi)機(jī)體無(wú)法適應(yīng),因近端胃切除術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的嚴(yán)重消化道反應(yīng)常影響輔助化療耐受性。上述兩種術(shù)式是否影響輔助化療完成率,目前相關(guān)報(bào)道較少。本研究對(duì)比了全胃切除和近端胃切除兩種手術(shù)方式對(duì)術(shù)后化療耐受的影響,發(fā)現(xiàn)近端胃切除組完成率明顯低于其全胃切除組,且不良反應(yīng)較多,病人遠(yuǎn)期營(yíng)養(yǎng)狀況差,具體報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年1月至2013年1月收治的胃上部癌患者142例,其中男103例,女39例,平均年齡57歲。術(shù)前活檢病理腺癌115例,印戒細(xì)胞癌22例,其它病理類型5例；術(shù)前臨床分期Ⅱ 期65例,Ⅲ 期77例。接受全胃切除術(shù)者57例,近端胃切除術(shù)者85例，兩組性別、年齡、胃癌組織學(xué)類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

所有病例無(wú)明顯手術(shù)禁忌證,經(jīng)術(shù)前準(zhǔn)備,由同一專業(yè)小組行胃癌根治術(shù)。根據(jù)術(shù)前分期及術(shù)中探查情況選用不同手術(shù)方式,全胃切除術(shù)后采用食管空腸Roux- en- Y吻合術(shù)，近端胃切除術(shù)后采用食管殘胃吻合術(shù)。術(shù)后2～3周開(kāi)始行靜脈化療,根據(jù)病人具體情況選用化療方案,主要有TP(紫杉醇175 mg·m-2,靜脈滴注3 h,d1; 奧沙利鉑85 mg·m-2,靜脈滴注,d1)、ECF(表柔比星60 mg·m-2,靜脈滴注,d1;5- FU 600 mg·m-2,持續(xù)靜脈泵輸注120 h;奧沙利鉑85 mg·m-2,靜脈滴注,d1)及S- 1口服(單純替吉奧膠囊口服,80 mg·m-2,每日分早飯后和晚飯后2 次服用,d1 ～ 28,休息14 d,為1周期),化療療程為6個(gè)周期,化療期間如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或監(jiān)測(cè)TM(腫瘤標(biāo)志物,Tumor Marker)6項(xiàng)指標(biāo)升高者酌情更改化療方案,嚴(yán)重不良反應(yīng)者酌情予對(duì)癥治療。

表1兩組病例的一般資料例

Tab 1 Patients characteristics case

注：括號(hào)內(nèi)為百分率

1.3 觀察指標(biāo)

所有病例術(shù)后預(yù)期化療6個(gè)療程,本研究主要觀察指標(biāo)有6個(gè)療程化療的完成率及化療過(guò)程中嚴(yán)重血液毒性及消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率(嚴(yán)重程度以導(dǎo)致化療終止為準(zhǔn))。詳細(xì)統(tǒng)計(jì)兩組未完成化療病例的主要原因,對(duì)比其發(fā)生率的差異,對(duì)有嚴(yán)重消化道反應(yīng)的病例,予胃鏡檢查統(tǒng)計(jì)反流性食管炎及吻合口病變的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,分類資料的比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 輔助化療完成情況

所有病例術(shù)后2～3周開(kāi)始行輔助化療,詳細(xì)統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后6次化療的完成率。結(jié)果顯示：共有49例患者完成6次化療,總體完成率35.5%；全胃切除組完成6次化療的患者為31例,完成率為54.4%；近端胃切除組有18例完成6次化療,完成率為21.2%,近端胃切除組的化療完成率明顯低于全胃切除組(χ2=16.651,P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 輔助化療毒性反應(yīng)

化療期間全胃切除組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為17.5%,近端胃切除組發(fā)生率為48.2%,近端胃切除組消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于全胃切除組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而血液學(xué)毒性發(fā)生率兩組無(wú)明顯差異(P>0.05)。在近端胃切除組中,消化道反應(yīng)的發(fā)生率亦明顯高于血液學(xué)毒性的發(fā)生率(P<0.05),可見(jiàn)導(dǎo)致近端胃切除術(shù)組輔助化療的耐受性差的主要病因?yàn)橄婪磻?yīng)。見(jiàn)表2。

表2不良反應(yīng)發(fā)生情況例

Tab 2 Incidence of adverse reactions case

注：括號(hào)內(nèi)為百分率

導(dǎo)致化療終止的主要病因中,血液學(xué)毒性占17.2%,消化道反應(yīng)占36.6%,其中近端胃切除組血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)所占的比率分別為17.9%和43.3%。近端胃切除組消化道反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率明顯高于全胃切除組(P<0.05)，近端胃切除組消化道反應(yīng)尤以嘔吐反應(yīng)明顯,高于全胃切除組(P<0.05),見(jiàn)表3?？梢?jiàn)消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率與手術(shù)方式有一定的相關(guān)性。

2.3 術(shù)后內(nèi)鏡檢查結(jié)果

化療期間我們對(duì)術(shù)后消化道反應(yīng)嚴(yán)重的37例患者進(jìn)行了內(nèi)鏡檢查(約2～3個(gè)月),采用1978年Savary- Miller分級(jí),內(nèi)鏡下診斷為反流性食管炎的發(fā)生率近端胃切除組為100%,明顯高于全胃切除組,尤其是Ⅲ級(jí)反流性食管炎的發(fā)生率差異最明顯。另外我們觀察到,近端胃切除組的吻合口潰瘍的發(fā)生率比全胃切除組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。以上結(jié)果說(shuō)明近端胃切除術(shù)后患者存在明顯反流,吻合口病變發(fā)生率高,導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心嘔吐等消化道反應(yīng),且營(yíng)養(yǎng)狀況較差,嚴(yán)重影響對(duì)輔助化療的耐受,另外,臨床亦可見(jiàn)近端胃切除組的患者因嚴(yán)重的消化道反應(yīng)對(duì)同病房其他組的患者產(chǎn)生了負(fù)面的心理影響,導(dǎo)致對(duì)化療的恐懼心理,甚至中斷治療。

表3化療終止的主要原因例

Tab 3 The major cause for termination of chemotherapy case

注：括號(hào)內(nèi)為百分率

表4內(nèi)鏡評(píng)價(jià)例

Tab 4 Endoscopic evaluationcase

注：括號(hào)內(nèi)為百分率

3 討 論

根治性手術(shù)是可切除胃癌的首選治療方法[4],但有研究[5]認(rèn)為,因?yàn)槲傅亩喾N淋巴引流途徑使得術(shù)中淋巴結(jié)清掃術(shù)實(shí)施難度較大,導(dǎo)致胃癌術(shù)后有較高的局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。日本手術(shù)切除胃癌患者 5 年生存率可達(dá)70.0%,這可能與日本早期胃癌的檢出率高有關(guān),另一方面則是對(duì)于進(jìn)展期胃癌的規(guī)范化治療,其中就包括胃癌術(shù)后的規(guī)范化療。有研究報(bào)道術(shù)后化療的胃癌病人有顯著的生存優(yōu)勢(shì)[6],日本兩項(xiàng)隨訪時(shí)間分別為3年和5年的臨床試驗(yàn)[7- 8]亦證明，術(shù)后化療較單純手術(shù)可改善總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率。因此,術(shù)后化療是胃癌的有效性治療方案。

本研究回顧性分析了兩種常見(jiàn)胃上部癌切除手術(shù)方法對(duì)術(shù)后輔助化療耐受性的影響,近端胃切除的病例術(shù)后輔助化療的完成率明顯低于全胃切除組,嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率亦高,且高于血液學(xué)毒性。在導(dǎo)致化療終止的病因中,消化道反應(yīng)尤為突出,嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)給患者身心均帶來(lái)了負(fù)面的影響,尤其是脫水及電解質(zhì)的紊亂,導(dǎo)致化療的不耐受。

我們?cè)谘芯恐杏^察到,近端胃切除組的患者存在營(yíng)養(yǎng)不良的比率較高,甚至有相當(dāng)一部分的患者化療期間因嚴(yán)重的嘔吐、惡心等反應(yīng),根本無(wú)法進(jìn)食,需要靜脈或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持,而嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)機(jī)體耐受化療的毒副反應(yīng)具有負(fù)面作用,因此,近端胃切除術(shù)后早期的營(yíng)養(yǎng)狀況不佳亦可導(dǎo)致化療的不耐受。

另外,對(duì)于嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)的病例,我們進(jìn)行了內(nèi)鏡檢查,可明顯觀察到近端胃切除組病例術(shù)后反流性食管炎的發(fā)生率尤其Ⅲ級(jí)反流性食管炎的發(fā)生率明顯高于全胃切除組,其吻合口潰瘍發(fā)生率較高,所以,我們認(rèn)為,近端胃切除這一術(shù)式既然因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而影響輔助化療的完成率,且患者術(shù)后的生活質(zhì)量降低,營(yíng)養(yǎng)狀況相對(duì)較差,進(jìn)而影響生存及預(yù)后,那么這一術(shù)式的合理性應(yīng)該得到質(zhì)疑,胃上部癌的切除方式需要重新審視。

近端胃切除后食管胃吻合術(shù)簡(jiǎn)單、耗時(shí)短,是符合生理的近端胃切除消化道重建方式,術(shù)后發(fā)生吻合口漏的概率相對(duì)較小[9],所以這一術(shù)式臨床應(yīng)用廣泛，但其缺點(diǎn)是術(shù)后反流性食管炎發(fā)生率較高。其主要原因有：(1) 手術(shù)切除了食管下端及胃食管結(jié)合部賁門,失去了生理抗反流功能;(2) 部分胃小彎及胃竇部的保留,致使胃泌酸功能未完全喪失[10];(3) 手術(shù)使殘留胃腔減小以及幽門變形導(dǎo)致排空異常;(4) 切斷迷走神經(jīng)導(dǎo)致胃順應(yīng)性下降等,造成胃液反流入食管,破壞了食管胃吻合部的黏膜[11]。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后的嚴(yán)重反流及排空異常引起的消化道反應(yīng),嚴(yán)重干擾了輔助化療的進(jìn)行。

Katsoulis等[12]報(bào)道了8例近端胃切除后食管殘胃吻合術(shù)的病例,隨訪6個(gè)月內(nèi)均有不同程度的食管反流癥狀; Kim等[13]報(bào)道近端胃切除食管殘胃吻合術(shù)后反流性食管炎發(fā)生率為48.8%(21/43)。為防止反流性食管炎的發(fā)生,近端胃切除術(shù)后的吻合方式有了很多改進(jìn),Zhang等[14]研究表明食管前壁與胃的端側(cè)吻合聯(lián)合幽門成形術(shù)能加快殘胃排空速度,減輕術(shù)后胃潴留以及腹脹、惡心和嘔吐癥狀,且術(shù)后Spitzer生活質(zhì)量總體評(píng)分顯著高于一般食管胃吻合術(shù)。Tokunaga等[15]的回顧性研究發(fā)現(xiàn),空腸間置術(shù)較食管胃吻合術(shù)反流性食管炎的發(fā)生率低(P=0.001)。Sakuramoto等[16]報(bào)道26例近端胃切除加胃底部分折疊及胃固定術(shù),術(shù)后隨訪1年,反流性食管炎的發(fā)病率為23.1%(6/26)。Matsui等[17]報(bào)道了6例近端胃切除后管狀胃成形術(shù),結(jié)果1例在術(shù)后6個(gè)月發(fā)生Ⅰ度反流性食管炎, 術(shù)后隨訪 25 個(gè)月內(nèi)未見(jiàn)胃潴留、吻合口狹窄、吻合口漏等并發(fā)癥發(fā)生,但這些改良的手術(shù)方式因手術(shù)復(fù)雜、難度大或因吻合口增多容易發(fā)生吻合口漏等術(shù)后并發(fā)癥,臨床并未得到推廣應(yīng)用。

胃上部癌的手術(shù)切除方式目前仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[18],Harrison等[19]認(rèn)為，對(duì)于胃上部癌只要切緣距腫瘤有足夠的距離,選用全胃或近端胃切除在患者的 5 年生存率、復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時(shí)間方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但Parachriston等[20]認(rèn)為無(wú)論那種手術(shù)方式,必需要完整地切除腫瘤,盡量避免有癌殘留,這其中包括淋巴結(jié)清掃方面要徹底等。與袁曉東[21]的全胃切除術(shù)對(duì)于進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌具有更好的淋巴結(jié)優(yōu)勢(shì)的研究結(jié)果相類似,有研究顯示近端胃切除術(shù)與全胃切除術(shù)相比切緣較近,清除淋巴結(jié)較少,且近端胃切除的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高且對(duì)術(shù)后體質(zhì)量減輕(營(yíng)養(yǎng)狀態(tài))無(wú)益,因此認(rèn)為近端胃切除術(shù)對(duì)上1/3胃癌來(lái)說(shuō),并不是更好的選擇[22]。Wen 等[23]的一項(xiàng) Meta 分析表明,近端胃切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較全胃切除后高,且術(shù)后吻合口狹窄及反酸率也明顯增高,而兩種手術(shù)方式術(shù)后 5 年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推薦行全胃切除術(shù)。Bogoevski等[24]的研究發(fā)現(xiàn),全胃切除術(shù)淋巴結(jié)清掃數(shù)量明顯多于近端胃切除,5 年總體存活率分別為67.7%、57.8% 。Namikawa等[25]的研究表明全胃切除術(shù)后 1 年生活質(zhì)量較近端胃切除術(shù)好,但營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)無(wú)差異,且術(shù)后3 年及5 年后生活質(zhì)量相似。

但以上這些研究的病例術(shù)后均未行化療,不僅僅從術(shù)后并發(fā)癥及生活質(zhì)量的角度出發(fā),考慮到輔助化療的重要性,手術(shù)方式的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響應(yīng)該得到重視。近端胃切除術(shù)因?yàn)樯斫Y(jié)構(gòu)的特殊改變,相比全胃切除術(shù)導(dǎo)致的術(shù)后反流情況明顯增多,Mann 等[26]的研究也表明近端胃切除術(shù)后膽汁、堿性腸液長(zhǎng)期反流并浸泡胃黏膜,使胃黏膜發(fā)生炎癥、萎縮甚至腸腺化生等。而全胃切除后兩吻合口距離較遠(yuǎn)且局段空腸的分泌量較少,反流性食管炎發(fā)生率相應(yīng)減少,所以能夠改善患者的生存質(zhì)量并提高生存率,而吳星宇等[27]調(diào)查發(fā)現(xiàn),胃上部癌的發(fā)病率正逐年上升,因此,這一類病例的手術(shù)方式值得進(jìn)一步研究探討。

總之,我們認(rèn)為胃上部癌行全胃切除術(shù)清掃范圍更大,不增加手術(shù)并發(fā)癥,且術(shù)后反流性食管炎及吻合口炎發(fā)生較少,患者生活質(zhì)量較高,最為重要的是,全胃切除術(shù)后輔助化療的耐受相對(duì)較好,化療完成率高,這對(duì)提高局部進(jìn)展期胃上部癌的治愈率,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率具有至關(guān)重要的意義。

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